瘢痕疙瘩的放疗进展

    瘢痕疙瘩是由成纤维细胞类肿瘤样生长并分泌过多胶原导致的纤维增生性疾病[1,2]。瘢痕疙瘩高发于有家族史和肤色较深的人群，并长期困扰着患者及医生[3]。目前瘢痕疙瘩的形成机制尚未完全明确，因此缺乏针对性治疗方案。单纯手术切除瘢痕疙瘩的复发率高达50%以上[2,4]。放疗作为外科术后辅助治疗方法具有良好的治疗前景，可能与抑制免疫细胞功能和血管生成相关。国际和中国瘢痕疙瘩临床治疗指南都将手术联合放疗作为瘢痕疙瘩的一线治疗方案[5,6,7]。然而，不同的放射源、放疗时机、间隔、剂量和并发症等因素均不同程度地影响临床疗效，不同文献报道的局部控制率存在较大差异(67%~98%)[8,9,10]。本文通过文献回顾，对瘢痕疙瘩的放疗剂量、时机及分割方式等问题进行了综述，以便临床医生甄选放疗方案。

    一、放疗的作用机制

    目前放疗对瘢痕疙瘩的作用机制尚未明确。单纯手术切除瘢痕疙瘩复发率高，可能与局部成纤维细胞增生紊乱相关，而放疗可通过调节体液或细胞因素抑制成纤维细胞增生[11]。Ji等[12]研究发现电离辐射可引起瘢痕疙瘩中成纤维细胞衰老相关基因过表达，导致细胞周期停滞、细胞衰老、细胞凋亡等。Ogawa等[9]报道一定强度的电子束辐射不仅可摧毁异常激活的成纤维细胞，而且可提升残存的正常成纤维细胞功能并调控胶原合成。Qu等[13]研究认为在瘢痕疙瘩的形成过程中，正常的皮肤干细胞可以转化成瘢痕疙瘩干细胞或祖细胞，而射线能很大程度逆转该过程。

    二、放疗效果的影响因素

    (一)放射方式

    1．外放疗

    外放疗是最早的放疗方法，采用的仪器主要包括X线治疗机、60Co治疗机和直线加速器等。De Bearman和Gourgerot[14]于1906年首次使用浅层X线照射治疗瘢痕疙瘩。Levitt和Gillies[15]于1942年用放疗预防瘢痕疙瘩的复发。Cosman等[16]1961年推荐手术切除瘢痕疙瘩病灶后即刻使用X线放疗，以预防复发。Ollstein等[17]研究发现术后即刻X线放疗，瘢痕疙瘩复发率为21%。Levy等[8]报道在瘢痕疙瘩手术切除后24~48 h内进行X线放疗，控制率可达88%。Kovalic和Perez[18]对75例患者(113个瘢痕疙瘩病灶)进行了平均9.75年的随访，结果显示手术切除联合X线放疗的总体控制率为73%。随着放疗技术的进步，X线照射逐渐被加速器产生的电子线照射取代。电子线具有极高的能量，可增大放射野面积，更适合瘢痕疙瘩的局部浅表病变，有文献分析显示单纯使用电子线治疗瘢痕疙瘩复发率较单纯使用X线低[10]。利用直线加速器治疗瘢痕疙瘩时，一般采用4~6 MeV的电子线，其内脏的辐射剂量明显低于千伏级的浅层X线和光子线。电子线照射范围应包括病灶周围5~10 mm的正常皮肤，因为照射边界的辐射剂量会明显降低[19]。采用总剂量15~20 Gy的电子线照射，可有效预防瘢痕疙瘩的复发[20]。然而，由于放射源与皮肤间距离较远，因此外放疗需要更大放射剂量，从而加重了对病灶周围正常组织的损伤[21]。

    2．近距离放疗

    近距离放疗，又称组织间放疗，于1967年首次应用于瘢痕疙瘩的预防[22]。手术切除瘢痕疙瘩后将中空的导管插入病灶部位，深度约5 mm，经导管近距离辐射病灶，避免损伤周围正常组织[23]。相比于术后X线或电子线照射，术后近距离放疗可显著降低瘢痕疙瘩复发率[6,10,24]。根据放射源的剂量率，近距离放疗主要分为高剂量率(high-dose-rate，HDR)和低剂量率(low-dose-rate，LDR)，两者均被认为安全有效。HDR近距离放疗照射时间较短，常于术后24 h内放疗，可明显缩短疗程，方便患者门诊治疗；而LDR近距离放疗照射时间较长，常于术后20~72 h放疗，患者需住院治疗。HDR近距离放疗的平均复发率低(12%~28%)，优于LDR近距离放疗，可能由于手术和HDR近距离放疗之间的时间间隔更短[11,25]。外科切除联合HDR近距离放疗可显著降低难治性瘢痕疙瘩的复发率，患者满意度达86.9%[24]。对常规外放疗或糖皮质激素耐受的患者，近距离放疗使复发率降至4.7%~21.0%[26,27]。

    (二)放疗时机

    早期研究结果显示放疗的临床效果与放疗开始时间无相关性，可能与当时放疗与手术间隔时间相对较长，均在术后3~14 d进行，错过了最佳放疗时机有关[18,28]。这些研究大多数是在20世纪90年代之前进行的，从浅层X线放疗到192Ir近距离放疗的技术转变，也可导致结果偏差。近期研究表明，手术与放疗之间的间隔时间与临床结果呈负相关，间隔越短，复发率越低[4,29,30,31]。Kal和Veen[32]也认为术后放疗时间越早，越可阻止成纤维细胞增殖并引导凋亡，复发率越低，而放疗间隔时间从25. 9 h增加至43.5 h可导致放疗后凋亡细胞显著减少和成纤维细胞数量增加。蒋军健等[33]的一篇荟萃分析表明，术后1~3 d内开始放疗的效果明显优于4~7 d，可能与早期伤口内以对射线敏感的幼稚成纤维细胞和不稳定胶原纤维为主相关。目前虽未形成瘢痕疙瘩放疗时机的书面共识，但术后尽早放疗(通常为24 h内)已被广泛采纳。另外，Stahl等[34]使用"三明治"放疗方案(术前放疗+外科切除+术后放疗)治疗耳垂瘢痕疙瘩，临床效果良好，复发率低，并发症少，患者满意度高。

    (三)放疗剂量

    2005年Kal和Veen[32]首次提出生物有效剂量(biologically effective doses, BEDs)概念，BEDs＝单次剂量×分割次数× [ 1+单次剂量/(α/β)]，瘢痕疙瘩的α/β＝10 Gy。这使得不同分割剂量、分隔次数、射线种类之间比较成为可能。术后放疗的BEDs对于制定放疗方案和时间表至关重要。瘢痕疙瘩的复发率随BEDs的升高而降低。BEDs<10 Gy，不能抑制瘢痕疙瘩复发，BEDs>30 Gy可将复发率控制在<10%[32],当BEDs继续增加时，复发率不再继续降低，皮肤色素沉着等并发症发生率反而增加。2000年前，BEDs为15 Gy被认为是最佳剂量，不良反应小[25]。而Kal和Veen[32]建议最佳放疗剂量为BEDs>30 Gy，且在术后48 h内分1~3次进行。

    (四)分割方式

    放疗分割可使正常皮肤细胞得以恢复，同时利于瘢痕疙瘩中的成纤维细胞从辐射耐受相转变为辐射敏感相，提高临床疗效。Kal和Veen[32]依据BEDs方程，计算出BEDs＝30 Gy的不同方案：(1)照射1次，剂量为13 Gy的HDR照射，或剂量为27 Gy的LDR照射；(2)照射2次，每次剂量为8 Gy；(3)照射3次，每次剂量为6 Gy；(4)照射4次，每次剂量为5 Gy。Flickinger[1]在Kal和Veen[32]的研究基础上进一步提出，瘢痕疙瘩属于晚反应组织，α/β应接近2.08 Gy,因此适合采用少分次、大分割剂量的放疗方案。其研究结果表明，术后10 d内分3次进行总剂量16.0~16.2 Gy照射，耳垂部位的瘢痕疙瘩控制率约为90%，总剂量提高到18.3~19.2 Gy时，控制率可达95%。对其他部位进行总剂量21.5~22.2 Gy照射，控制率约为90%，总剂量提高到23.4~24.8 Gy时，控制率可达95%。Wang等[35]进行了放疗总剂量相同、不同分割方案的研究，将患者分为少分次、大分割剂量组(每次5 Gy，连续4 d)和多分次、低分割剂量组(每次4 Gy,连续5 d)，结果发现前者有效率为90.7%，后者有效率为66.7%。根据临床实践经验，我国瘢痕疙瘩临床治疗指南推荐多次常规分割模式(总剂量17.5~20 Gy，分4~5次，每天1次)，对于难治性和高复发率的瘢痕疙瘩，推荐少分次、大分割模式(总剂量18.0 Gy，分2次，间隔1周)[7]。低能X线浅层放射仅适用多次常规分割模式，不得使用少分次、大分割模式。

    (五)病变部位

    前胸、肩胛、耻骨上等部位的瘢痕疙瘩复发率高，耳垂、头颈部瘢痕疙瘩复发率低，可能与后者张力较小有关[1]，降低手术部位张力可能是一有利因素[36]。临床推荐根据不同病灶部位制定特定放疗方案[25]，前胸、肩胛、耻骨上等部位的瘢痕疙瘩，建议照射4次，每次剂量5 Gy(BEDs为30 Gy);耳垂照射2次，每次5 Gy(BEDs为15 Gy)；其他部位照射3次，每次5 Gy(BEDs为22.5 Gy)[37]。然而在很多高张力部位瘢痕疙瘩病例中，采用术后24 h内单次高剂量(BEDs为30 Gy)放疗方案，复发率可低至14%[9,36,38]，这表明较高照射剂量或较短的术后间隔时间比解剖部位更重要。剖宫产后瘢痕疙瘩重复放疗会引起卵巢功能紊乱，术后电子线放疗被认为是安全可行的预防措施，只有少部分放射线可达卵巢，满意度达96%，并取得了较好的控制率[39]。

    三、并发症

    全身放疗会产生严重并发症，如恶心呕吐、胃肠道不适、不育、纤维化、淋巴水肿和心脏病。瘢痕疙瘩的放疗为局部、小剂量浅表治疗，通常患者耐受好，但也可出现多种急性或慢性并发症。Sakamoto等[40]的综述中显示瘢痕疙瘩放疗后并发症发生率为19%，并且明显与放射剂量相关。90Sr放疗的不良反应率可能比其他放射线更高[41]。通过严格定位，近距离放疗可很大程度避免并发症发生[42]。

    按时间顺序，并发症可分为早期和晚期并发症。早期并发症通常于放疗结束后1周内出现，主要包括皮肤发红、脱皮、伤口裂开和感染等；晚期并发症通常于放疗结束后1年内出现，主要包括永久性肤色改变(色素沉着或色素脱失)、毛细血管扩张、慢性放射性皮炎和治疗后瘢痕等。文献报道急性并发症以皮肤发红最常见，发生率超过50%[43,44]，慢性并发症以皮肤色素减退最常见，发生率为62%[21]。研究表明，总照射剂量超过21 Gy会增加皮肤变色的可能[32]。因此，一些外科医生使用低于20 Gy的总剂量以避免该问题，但效果尚不明确[40]。探讨并发症发生率时，应综合考虑患者年龄、病灶部位、病因、敏感性和放射剂量等多种因素[40]。

    此外，放疗后继发肿瘤是患者担心的重要问题，但其是否可致癌尚无定论。20世纪90年代以前的早期研究显示X线致癌率基本为零[18]。目前，瘢痕疙瘩放疗引起皮肤癌变的报道也屈指可数。Ogawa等[44]通过回顾性分析近20年瘢痕疙瘩或增生性瘢痕放疗后与肿瘤发生的研究报道，发现5例瘢痕疙瘩患者接受放疗后发生癌变，但各研究均未提及具体放射剂量及防护措施等关键问题，因此癌变是否由放疗引起值得商榷。Biemans[45]报道了与切除的瘢痕疙瘩来源于相同部位的纤维肉瘤病例，可能与放疗的致癌作用相关。而有些报道在随访10年以上的病例中，均未观察到继发性恶性肿瘤[9,25,29]。尽管如此，放射肿瘤学家仍然非常谨慎，建议告知患者放疗导致继发肿瘤的风险，并要求签署知情同意书后进行放疗[46]。且射线照射后继发甲状腺、乳腺、胸腺肿瘤的风险较高，应避免对该部位进行放疗，而应术后联合糖皮质激素治疗[44]。鉴于敏感性与年龄相关，年龄越大敏感性越低，因此对部分老年患者可考虑行甲状腺、乳腺部位的放疗。禁止对孕妇、儿童患者行瘢痕疙瘩放疗。

    四、患者满意度

    瘢痕疙瘩不仅引起局部功能障碍，还引起美学缺陷和相关症状，如瘙痒和疼痛。瘢痕疙瘩病灶消除后通常可以缓解不适症状。Sakamoto等[40]报道，手术联合放疗使疼痛和瘙痒分别缓解91%和96%。值得注意的是，客观有效率和患者主观评价间存在一定差异[41]。在一项利用电子线放疗治疗瘢痕疙瘩的研究中，12例患者对临床结果不满意，但其中仅2例为复发患者，而33%复发患者由于症状缓解而表示满意[31]。另一项研究强调了症状的缓解(通常>90%)较病灶清除或美学缺陷改善更重要，这也可能是复发患者仍然感到疗效满意的原因[42]。Viani等[42]、Speranza等[43]报道，放疗后毛细血管扩张是低满意度的重要预测指标，生活质量和社交不适对患者的满意度同样产生重要影响。

    五、预后及随访

    瘢痕疙瘩在手术联合放疗后仍有复发风险，且复发时间长短不一。Mankowski等[10]发表的荟萃分析显示，既往研究报道的瘢痕疙瘩复发时间在0~16年不等，平均随访时间为14.4个月。因此，对治疗后瘢痕疙瘩患者应随访12~24个月。随访时，应注意观察是否出现并发症并及时给予对症治疗。

    六、总结

    放疗是治疗瘢痕疙瘩的有效方法，可作为外科手术后的辅助治疗，安全可行。但应该严格把握适应证及合理的放疗策略。术后尽早放疗(24 h内)，优选少分次、大分割剂量方案，保证BEDs>30 Gy。根据病灶部位调整分割方式，可能实现较低的复发率和不良反应发生率。精准的照射、正常组织保护、症状缓解和美学改善将提高患者满意度和临床效果。此外，孕妇、儿童及某些特殊部位的瘢痕疙瘩(例如甲状腺、乳腺、胸腺)不建议行放疗。

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