面部自体脂肪注射后脑和肺部脂肪栓塞1例

    面部行自体脂肪注射是一种常见的美容手术，其常见的并发症包括矫正不足或过度、轮廓不佳、感染、肉芽肿和炎症等，罕见而严重的并发症包括眼动脉栓塞导致失明、脂肪栓塞综合征(fat embolism syndrome，FES)，甚至死亡[1]。脑脂肪栓塞(cerebral fat embolism，CFE)占所有脂肪栓塞(fat embolism，FE)发病例数的86%[2]；只有少数病例在面部注射脂肪后发生肺脂肪栓塞(pulmonary fat embolism，PFE)，PFE常见于长骨干骨折等创伤后或大范围吸脂手术期间[3]。本文报道1例面部注射脂肪后同时发生CFE和PFE的病例，通过尸体解剖、病理和影像学检查结合文献回顾分析其临床与病理学特征，以期提高对该并发症发生机制的认知和面部脂肪注射的安全操作意识。

    一、病例介绍

    患者女，34岁，因"面部脂肪注射后呕吐，意识障碍伴尿失禁1.5 h"就诊于海南医学院第二附属医院急诊科。就诊前患者在外院于局部麻醉下接受了"面部脂肪注射术"(具体注射过程及注射量不详)。既往体健。入院体格检查：患者精神差，嗜睡，强迫侧卧位，右面颊部有大面积淤青(图1A)，脐周可见一范围约12 cm×18 cm的吸脂供区伴淤青，近右髂前上棘处有一长约5 mm的皮肤切口伴轻度挫伤，少量淡红色血性液体渗出；血压123/77 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，体温36.9 oC，脉搏77次/min，呼吸频率20次/min;格拉斯哥昏迷(Glasgow coma)评分[4]为4分，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分[5]为31分，心肺听诊未见明显异常，四肢肌力因患者不能配合检查未能检测，双侧瞳孔不等大，右侧瞳孔直接和间接对光反射均消失。实验室检查：白细胞计数18.5×109/L、中性粒细胞92%；动脉血气分析：氧分压63.5 mmHg,二氧化碳分压30.8 mmHg,碳酸氢根浓度21.0 mmol/L;血钾浓度为2.97 mmol/L；其他生化检查未见明显异常。影像学检查：头颅CT显示右大脑半球大面积梗死(图1B)，头颅CT灌注成像显示右侧大脑中动脉供血区灌注不足(图1C)；头颈部动脉CT血管成像(CT angiography, CTA)显示右颈外动脉(external carotid artery, ECA)闭塞，右侧大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)M2段闭塞(图1D)；头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)提示右脑梗死、水肿(图1E)；胸部CT显示双肺野毛玻璃样混浊及实性变，右肺野受累较重(图1F)。

    重症监护室给予患者脱水、抗感染、抗凝和改善微循环等治疗，具体包括：静脉滴注20%甘露醇注射液(250 ml/次，3次/d)和低分子右旋糖酐氨基酸注射液(250 ml/次，2次/d)降低颅内压；肌肉注射曲克芦丁脑蛋白水解物(4 ml/次，2次/d)抗血小板聚集；静脉滴注依达拉奉注射液(30 mg/次，2次/d)清除氧自由基；静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液(100 ml/次，2次/d)促进侧支循环建立；纠正水电解质紊乱等。患者家属被告知脑水肿随时可能发展，导致脑疝而危及生命。入院后8 h家属坚持转院至海南省人民医院。由于病情危重，患者在转院后不久即死亡。

    二、尸体解剖及组织学检查

    (一)尸体解剖

    死者被警方送往海南医学院法医学中心，经海南医学院第二附属医院医学伦理委员会批准(LW2021399)后进行尸体解剖，死者家属代表签署了知情同意书。解剖结果显示：左额部头皮下见约6.0 cm×3.5 cm×0.2 cm的片状出血，帽状腱膜有散在出血点；大脑组织重达1 300 g，脑回稍宽，脑沟变浅，表明有脑水肿。右侧额、颞、基底节区在脑横切面显示点状出血(图1G)。右肺重460 g，左肺重450 g。右肺上叶(肺切片SⅢ段)和中叶(SⅣ段)分别存在8.0 cm×6.0 cm×2.5 cm和6.0 cm×5.0 cm×2.0 cm肉眼可见的梗死区(图1H)。心、肝、脾、胰、肾等重要器官未发现特殊改变。

    (二)HE染色

    对脑、心、肺、肝、肾、脾、喉头、气管等器官组织的冷冻切片(厚6~8 μm)行HE染色，于光学显微镜下观察并拍照。结果显示：右侧大脑额叶、颞叶、枕叶、基底核区域组织坏死伴点状出血、炎性细胞浸润，神经细胞水肿，间质淤血，蛛网膜下腔血管扩张，局部出血(图1I，图1J)；双肺间质充血水肿，肺泡腔充满嗜酸性水肿液，并伴有出血和大量的炎性细胞浸润(图1K)；心、肝、肾、脾、喉头、气管等器官除轻度充血和水肿外均见明显异常。

    (三)油红O染色

    对脑脉络丛、颞叶、额叶、内囊区和肺组织的冷冻切片(厚6~8 μm)行油红O染色，于光学显微镜下观察并拍照。结果显示：脑实质及脉络膜丛组织血管腔内可见脂肪栓子(图1L，图1M，图1N，图1O，图1P，图1Q)；肺泡间隔的毛细血管内可见含油液滴，肺泡腔也见弥散分布的微小脂肪颗粒(图1R，图1S)。

    三、讨论

    FES以呼吸窘迫、神经精神状态改变和皮肤淤斑为临床特征[6]，其中呼吸道症状为其主要临床表现，通过支气管肺泡灌洗和胸部CT等影像学检查可在绝大多数FES患者中证实PFE的存在[7]；大部分FES患者均可出现不同程度的CFE表现[8]，但其临床表现不具有特异性，据报道MRI是诊断CFE最敏感的方式(脑白质和灰质可见多发斑片状或融合成片的高密度影)[9]，且脂肪移植引起的CFE远比创伤后CFE严重，预后普遍较差[10]。值得注意的是，FE仅仅是指体循环或重要脏器血管床中存在脂肪栓子，几乎所有的长骨骨折患者的血液和尿液中都能检测到脂肪油滴；而FES根据Gurd标准进行诊断，需要满足至少1项主要和4项次要标准，主要标准包括缺氧(氧分压<60 mmHg)、意识障碍和皮肤淤点，次要标准包括发热(体温> 39 ℃)、心动过速(心率> 120次/min)、巩膜黄染(黄疸)、无尿或少尿、贫血(血红蛋白较入院时下降超过20%)、血小板减少(<100×109/L)、红细胞沉降率增高(>71 mm/1 h)和脂肪性巨球蛋白血症[11]。因此，有必要对FES与FE加以区分。本例患者起病急、病程短，没有表现出典型的呼吸功能不全，也不具有FES的胸部CT特异性征象，结合上述诊断标准及已有的实验室和影像学检查，本病例不足以诊断为FES，但根据后续的尸体解剖和组织病理学结果可以明确CFE和PFE的诊断。

    (一)脑组织病理特征

   Kamenar和Burger[12]研究认为，约100个脂肪微球进入1 mm2的脑组织中就可能致命。脑白质点状出血、轻微脑梗死和血管源性脑水肿是CFE的标志性病理特征[13]。Wang[14]报道1例颞部注射透明质酸导致的脑栓塞，影像学可见脑出血(15~80 ml)，作者推测出血极有可能是脑血管栓塞后进行抗凝和抗血小板治疗所引起；然而，由于患者因病情迅速恶化于6 d后死亡，而未能行数字减影血管造影检查证实这一推测；亦没有进行尸检，因而不能排除脑血管畸形或脑静脉血栓形成的可能性。本例患者急诊行CT及MRI检查均未见有明显的脑出血征象，CTA也未发现脑血管畸形，但尸检及组织学病理检查结果显示脑实质及蛛网膜下腔出血。我们仅在患者脑实质的血管腔内发现脂肪栓子，星形胶质细胞散在活化，结合病程较短的情况，说明脑实质病变处于急性期，可见抗凝治疗引起出血的推测不能成立。所以笔者提出脑实质出血可能有以下3种病理机制：(1)脑缺血再灌注损伤；(2)急性脑组织缺血缺氧引起血管内皮损伤；(3)脂肪栓子作为化学刺激诱导内皮细胞损伤，血管通透性增加，导致出血和弥漫性脑水肿[15]，也是解释CFE脑损伤机制的多种假说之一[15,16,17]。尽管没有对软脑膜组织进行HE染色和油红O染色，但笔者认为蛛网膜下腔的局限性出血更可能是脑实质出血后浸润局部所致，而不是脂肪栓子通过脑脊液循环至软脑膜血管腔引起内皮损伤。目前仅Liu等[18]报道了面部脂肪注射后从颈内动脉取出经病理证实的脂肪栓子，但该病例缺少脑组织的病理资料。其余病例报道中患者的组织样本都未进行病理检查。可见本文是首次利用脑组织特异性染色来探讨CFE的病理机制，并得出"缺血性脑卒中伴出血转化"的病理学诊断。

    (二)肺组织病理特征

    Jang等[19]报道了1例面部注射填充剂导致的非血栓性肺栓塞(non-thrombotic pulmonary embolism)，胸部CT显示肺动脉和右心室扩张，提示肺循环阻力增加、肺部病变严重，而本例患者没有明显的缺氧或呼吸系统症状(仅CT显示中度肺实变)，且病情进展迅速，因此未行机械通气治疗。Mendoza-Morales等[3]报道了1例维生素E注射臀部致死的案例，尸体解剖和组织学检查显示肺部有微小油滴样物质，脑组织可见炎性细胞浸润，但无脂肪性栓子。Kadar等[20]报道的FE患者经连续支气管肺泡灌洗发现弥漫性肺泡出血，对肺泡灌洗液标本行油红O染色，结果显示富含脂质的巨噬细胞数量增加，但此非特异性的病理结果并不能作为FE诊断的依据[21,22]。本案例HE染色显示肺泡腔内充满嗜酸性水肿液、大量的红细胞和广泛的炎性细胞浸润(主要为中性粒细胞和散在的巨噬细胞)；油红O染色显示肺泡间隔内有油状液滴，肺泡腔可见散在的微小脂肪颗粒，笔者推测上述病理改变可能是含有游离脂肪酸的脂肪栓子经注射区破损的静脉血管回流至肺血管床导致，具有高细胞毒性的游离脂肪酸直接破坏肺泡毛细血管膜释放血管活性胺和二十烷类衍生物，从而引发炎性反应。

    (三)栓塞机制

    本例尸检除发现致死性CFE合并出血，肺部还检出油滴样栓子和梗死灶，我们认为其栓塞机制不同于既往报道[1,10,14]。大多数情况下填充剂通过以下3种途径引起脑栓塞：(1)栓子进入颞浅动脉，在注射压力过大时栓子可能逆行进入ECA甚至颈总动脉(common carotid artery, CCA)，然后顺行经颈内动脉(internal carotid artery, ICA)至MCA；(2)栓子通过注射时损伤的眼动脉颅外分支，或ICA和ECA吻合支逆行进入眼动脉，然后经ICA至MCA；(3)栓子进入注射时受损的面部静脉，经体静脉系统回流至右心房，然后经肺循环流经肺血管床，引起肺栓塞，并可进一步经体循环引起脑和眼部栓塞[23]。引起栓塞最常见的注射部位是眉间，其次是前额和鼻部。填充剂误入的血管通常是眼动脉(ICA系统)的终末分支或与ICA分支交通的面动脉分支(ECA系统)。因此途径2是引起脑血管或眼动脉分支栓塞最常见的逆行方式[24]。Kadar等[20]报道的病例在抽脂术后1 d才出现呼吸困难和嗜睡。笔者认为脂肪栓子具有足够的延展性，可通过肺毛细血管床到达中枢神经系统，因此途径3可以解释本例患者同时出现肺和脑组织受损的情况。而本例患者在注射后30 min就出现类似症状，右侧面颊广泛淤青和入针口位置也提示右侧面动脉主干或分支被注射的脂肪栓塞，然后依次逆行至右侧ECA、CCA、ICA和MCA；同时脂肪组织随上述动脉的伴行静脉回流至右心房，经由肺循环到达肺部；此外，死者腹部供区脂肪组织内广泛损伤的静脉也成为游离脂滴进入静脉系统顺行到肺部的另一条可能途径，但一般发生在大容量且操作粗暴的大范围吸脂手术中[25]。遗憾的是，笔者未能对死者面部和腹部供区进行解剖以证实上述血管受损。

    (四)治疗与预防

    目前CFE的治疗方法包括高压氧、神经营养药物、甘露醇和类固醇激素。高压氧治疗和神经营养药物的神经保护作用已在危重疾病尤其是创伤性脑损伤中得到充分证实[26]；甘露醇能显著减轻脑组织水肿程度[27]，为降低急性脑水肿的死亡率，强烈建议进行去骨瓣减压[2]；类固醇激素通过限制游离脂肪酸水平，稳定细胞膜，并抑制补体介导的白细胞聚集。白蛋白也有亲脂作用，有助于减少脂肪酸的毒性。机械取栓也是实现血管再通的手段[28]，报道称可采用Solitaire支架(4 mm×20 mm)和Solumbra(持续负压吸引)机械抽吸脂肪栓子(尽管有引起远端脑血管栓塞的风险)[29]。溶栓、抗血小板或抗凝治疗通常是无效的，还可能导致药物性脑出血而加重病情。在注射过程中操作不熟练的人员更容易对血管造成损伤，为降低手术过程中发生血管并发症的风险，建议采用以下措施：(1)套管针长轴应尽量垂直于血管走行方向(目的是避免将针尖直接插入血管腔内)；(2)注射前回抽防止误入血管；(3)边退针边缓慢推注，密切观察注射部位和患者反应[2]。

    通过以上分析，本例患者的发病机制可概述为：脂肪栓子经受损的面动脉主干或分支逆行至ECA和MCA导致CFE，然后进展为缺氧缺血性脑病，同时栓子通过受损的伴行静脉到达肺部引发PFE伴急性肺炎，从而加速患者死亡。因此，整形外科医生在进行面部脂肪移植手术时必须熟知面部-大脑血管的解剖结构，掌握安全注射技术，并具备预防FE的风险意识。

    利益冲突 本文作者与论文刊登的内容无利益关系

    伦理证明 本研究经海南医学院第二附属医院医学伦理委员会批准（LW2021399）

    作者贡献声明 左俊：酝酿和设计研究、分析并解释数据、文章撰写；马少林、游咏：对文章的知识性内容作批评性审阅；曲一泓、方卫婷：采集和分析数据；谢红炬：酝酿和设计研究、分析并解释数据、负责行政、技术或材料支持、指导技术

参考文献

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