面部注射透明质酸导致血管栓塞的防治进展

    透明质酸是目前最为常用的皮肤填充剂，主要用于修复面部或体表的凹陷畸形，改善皮肤皱纹、轮廓，修饰五官等，其临床不良反应小，相对风险较低，在临床中应用广泛。但透明质酸也存在一些常见的不良反应，如注射反应、丁达尔现象、结节和隆起、填充物迁移、感染、过敏反应、炎性肉芽肿和血管栓塞，其中大部分不良反应为一过性或可逆的，但过敏反应、血管栓塞等严重并发症的发生，会给求美者带来极大危害[1,2]。本文通过对国内外文献的分析及整合，综述了透明质酸注射所致的血管源性并发症的防治及其进展，为临床操作者提供参考。

    一、血管源性并发症机制及高危区域

    血管栓塞是面部透明质酸填充注射的严重不良反应。常见的栓塞部位是面部浅层血管，表现为局部皮肤的苍白、花斑样改变，伴局部的压痛，也可发生眼动脉及其分支，甚至颅内动脉的栓塞，导致组织坏死、失明甚至危及生命[2]。

    一般认为，导致血管栓塞的原因主要有：(1)透明质酸直接注入血管中，导致血管堵塞，造成血运障碍；(2)血管外压迫，主要由于填充剂在血管周围分布多、容量大，从而导致血管受压引起狭窄，甚至阻塞，进而导致血运障碍；(3)血管壁肌肉受到化学刺激后产生痉挛；(4)注射用针头刺破血管，导致内源性凝血途径的激活而引起血栓；(5)局部组织水肿和血肿的压迫[3,4,5]。对于透明质酸注射导致的失明案例，大多数研究者及临床医师更倾向于透明质酸直接注入血管并随血流移动到相应动脉后引起栓塞这一机制[6,7,8]。

    在因透明质酸注射导致失明案例中，血管栓塞多发生在眉间、额部、鼻部、眶周和太阳穴等部位，以眉间注射最常见[4,9]。Beleznay等[10]统计了2015年1月至2018年9月世界范围内报道的因面部注射导致视力损害的48例患者，风险最高的部位分别是鼻区(56.3%)、眉间区(27.1%)、前额(18.8%)和鼻唇沟(14.6%)；Sorensen和Council[11]统计的60例因面部填充物注射导致视力受损的病例中，鼻部(55%)占比最高，其次是眉间(35%)和前额(18.3%)，这与Zhang等[12]通过对国内24例注射透明质酸导致的血管栓塞的统计分析得出以鼻根部(50%)最危险的结论较为一致；Lee等[13]的统计结果也表明鼻部、眉间和鼻唇沟部位为面部注射的高危区域。这可能与这些区域的血管存在广泛交通有关，眼动脉的眼眶动脉分支群，如鼻动脉、滑车上动脉、眶上动脉、眼睑动脉等分支，往往延伸到鼻部和前额皮肤[6]，曾有文章报道右鼻唇沟注射脂肪导致立即失明的案例[14]。可见，鼻区、眉间区、前额及鼻唇沟是血管源性并发症的高危区域，在这几个区域进行操作时应格外小心。

    二、血管栓塞的预防

    血管栓塞一旦发生，对患者、操作者而言都是一场灾难，因此应当树立"预防为主，防重于治"的理念[1]。

    (一)术前病史的采集

    对进行透明质酸面部注射的求美者，术前应询问是否有既往面部注射的经历及注射填充剂后的不良反应，是否有面部外伤史、有无已知的过敏史，这些可能都会对本次注射造成影响，操作者应在术前告知求美者手术的风险[15,16]。此外操作者应了解当地具有并发症收治能力的医疗机构情况[1]。

    (二)掌握面部解剖结构及注射深度

    为了降低血管栓塞发生的风险，注射医师应熟悉面部操作区域的解剖结构[17,18,19]，了解局部的血管走行分布、深度以及常见的变异[16]，近期有文献报道眉间三点定位注射的方法可提高注射的安全性，即是基于面部解剖结构特点[20]。关于产品注射的层次，有学者认为在鼻部采用骨膜下及软骨膜上层次注射透明质酸更加安全有效[21]，但也有研究指出无论注射针头的尺寸(25 G、27 G、30 G)和注射角度(90°、45°、10°)如何，产品注射时均不置于骨膜深处，认为产品会不受控制地扩散到更浅的层次，从而导致不良反应的风险增加[22]。

    (三)注射前的回抽及肾上腺素的使用

    注射前的回抽可用于验证注射针头是否插入血管内，但应了解回抽未见血液并不能保证注射的安全，因为抽吸的可靠性在33%~63%[23]。有学者建议可在局部应用肾上腺素使血管收缩[24]，但也有学者持不同意见，因为肾上腺素收缩血管造成的皮肤发白可能混淆医师对血管栓塞的判断，从而延误患者的进一步救治[25]。

    (四)注射针头的选择

    避免使用过细的针头注射透明质酸。虽然锐针注射可以对皮肤表面形态进行更精细的雕刻，且细针发生感染和局部不良反应的概率更小[26]。但钝针注射则更有利于降低血管栓塞等相关并发症的发生[27]。有文献表明用30 G的针头回抽无效，而用27 G的针头回抽可见到针头处有回血[25]，且认为钝针注射可以保证注射物快速流动，同时方便操作者控制[28]。

    (五)注射材料的选择

    采用小径粒的透明质酸填充材料。目前临床应用的材料粒径多为20~1 000 μm，有动物研究表明，大径粒的透明质酸注射导致血管栓塞后，所引起的皮肤坏死面积更大，坏死程度更重[29]。

     (六)低压、小剂量注射

采用低压、小剂量注射。无论注射深度如何，每次以小剂量(<0.2 ml )注射并控制其分布，可以减少血管内事件的发生[30]。有研究表明从眉间到眼眶顶点的滑车上动脉的平均总容积为0.085 ml，操作者应注意单点注射不宜超过该临界容量，否则可能导致严重的不良结果[31]。

    (七)注射后的留观

    接受填充注射的求美者在治疗完毕后应至少留院观察30 min [3,19,25]，国外有学者认为应观察24 h，且每2小时观察询问一次求美者情况，如有不适立刻治疗[32]。

    三、血管源性并发症的治疗

    (一)透明质酸酶的应用

    透明质酸酶是透明质酸的专一性水解酶，也是解除该类填充剂所引起的血管栓塞的唯一特异性药物[9]。在发现栓塞之后，应立即注射透明质酸酶。有文献指出，在24 h内局部皮下注射透明质酸酶，或直接注射入栓塞的血管内，可缩小坏死范围[3,9,25,33]，且动脉内注射联合皮下注射比单独动脉内注射更有利于透明质酸酶的大范围扩散，利于其降解透明质酸填充物[34]。

    目前对于透明质酸酶是否能通过血管仍有争议。有实验证实透明质酸酶能透过血管壁对血管内的透明质酸进行降解[34,35]，但透过的过程需要较长时间，加之人体对透明质酸酶的降解，可能会导致血管栓塞治疗的效果不佳。实验已证明透明质酸与透明质酸酶直接接触后，可以被更完全地降解[35]，因此，动脉内注射联合局部皮下注射可取得更好的治疗效果。

    1．眼动脉栓塞的透明质酸酶治疗：

    对于眼动脉的栓塞，提倡在90 min恢复血供，以利于保护视力[3,8]。可同时行降眼压治疗，用20%甘露醇注射液200 ml于30~60 min内滴注。有学者报道，利用介入造影在眼动脉内注射高浓度透明质酸酶行动脉内溶栓，治疗眼动脉栓塞所致视力受损，具有较好的疗效[12]。选择性动脉内溶栓可以在早期实现阻塞动脉的再灌注[13]，但后续的视力恢复效果并不理想，可能与阻塞的时间过长导致视网膜神经节细胞坏死有关。

    有学者认为透明质酸酶可在眼球后注射[36,37]，动物实验已证明球后注射治疗视力缺损的有效性。临床上也有治疗成功的案例[13,37]，有报道球后注射450 U的透明质酸酶可以逆转视力丧失[38]。但仍有学者认为，球后注射透明质酸酶治疗视力缺损几乎没有作用[39]。有文献报道在没有条件的情况下，直接静脉注射透明质酸酶200~250 U/kg，成功救治了透明质酸注射致眼动脉栓塞患者，认为直接静脉注射相较于球后注射，可以节约建立静脉插管的时间[40]。

    透明质酸酶治疗眼部的血管栓塞时可联合应用尿激酶，有实验表明在栓塞发生后的24 h内采用联合治疗效果显著，但48 h后可能无效，这也提示透明质酸进入血管后，可能引发了后续的动脉血栓形成[41]。因此有学者提出为防止血栓继续形成，可嘱患者口服阿司匹林325 mg/d，服用时长与症状相关，一般服药1周[9,17]。

    2．脑血管栓塞的透明质酸酶治疗：

    脑血管栓塞患者的临床表现主要为意识障碍和偏瘫，也可伴有神经症状。Wang等[39]回顾了28例填充物注射导致脑血管栓塞病例的治疗，方案包括栓子切除、溶栓、去骨瓣减压术以及对症营养治疗。对于填充物所致的脑血管栓塞，透明质酸酶的疗效尚不确定；而尿激酶对非血栓性栓子的疗效不佳，甚至可能增加继发性脑出血的风险[3,9,39]。

    脑血管栓塞的预后与所阻塞的血管密切相关，小血管阻塞的预后较好，而大血管阻塞后可导致大面积脑梗死并继发水肿，这时可行颅骨切除减压以降低病死率[42]。

    3．透明质酸酶治疗用量：

    有文献报道根据透明质酸的注射剂量，透明质酸酶的用量为1 500~3 000 U[43]。也有采用大剂量透明质酸酶冲击疗法的报道，应用透明质酸酶局部注射，1 000 U/h,连续3 h，用量也与透明质酸注射的部位有关[44]。有文献指出根据坏死涉及的解剖区域来计算使用量，且用量随解剖区域数量的增加而增加，即半侧上唇皮肤坏死使用500 U，眉间部使用500 U，半侧上唇且有鼻部皮肤坏死时1 000 U，半侧上唇累及鼻部且有同侧下颌部皮肤坏死时1 500 U[45]。Delorenzi[45]认为大剂量的透明质酸酶并不会造成人体局部透明质酸永久性缺失之类的负面影响。此外，配合热敷及按摩等方法可有一定疗效[46]。

    对于透明质酸导致的血管栓塞并发症，早期大剂量透明质酸酶的应用仍是治疗的首选，至于剂量和注射方式可能更多地取决于治疗者的临床经验及当地医疗水平。

    (二)眼动脉栓塞的介入治疗

    临床上视网膜中央动脉急性血栓栓塞时，可采用超选择性眼动脉造影确定视网膜动脉栓塞范围和程度，并用微导管在眼动脉开口处注射尿激酶溶解眼动脉栓子。有学者尝试以类似的方法治疗透明质酸所致的栓塞[4]，采用介入技术将导管置入眼动脉进行透明质酸酶注射，以提高治疗效果[8]。

    目前国内外对介入治疗面部透明质酸注射导致的血管栓塞的疗效尚有争议，有文献认为疗效并不乐观，但其治疗案例较少[47]。Zhang等[12]对24例注射后视力受损患者进行数字减影血管造影及动脉内溶栓(intra-arterial thrombolysis，IAT)，10例取得了良好效果，其中1例在接受治疗时已超过7 d，视力仍获改善。Xu等[5]的研究也表明及时的IAT对面部透明质酸注射引起的眼动脉栓塞有效。

    介入治疗的效果取决于透明质酸面部注射导致视力受损后的时长[12]、具体栓塞的血管以及栓塞的程度[5]，比如眼动脉、视网膜中央动脉闭塞导致的视力损害预后较差，而视网膜分支动脉闭塞导致的视力损害往往可以有恢复的机会[48]，这可能与相应动脉对视网膜供血有关。虽然介入治疗的安全性和有效性仍有待进一步研究，但已有的报道显示其具有一定的疗效，是目前治疗的研究热点且前景广阔。

    (三)血管活性药物及改善循环治疗

    血管活性药物可以消除血管痉挛、扩张局部血管、改善微循环，使微栓子向远端细小分支移动，减少因缺血、缺氧而损伤的面积；同时可促进侧支循环的建立，改善受累组织氧和营养的供应[4]。临床上可静脉滴注罂粟碱30 mg，3次/d,静脉滴注低分子右旋糖酐氨基酸液500 ml，1次/d[38]，改善循环。若无效，可换用局部皮下深层注射低分子量肝素[3]。

    (四)保温疗法

    保持室温在22~25 ℃，预防血管痉挛[3]，但也不能温度过高，以免增加皮肤的代谢需求。无论是保温疗法还是血管活性药物的应用，其目的都是为了改善受累区域的血供，起到辅助治疗的作用。

    (五)创面处理及抗感染治疗

    由于皮肤血供受损，屏障功能降低，易导致皮肤坏死及局部液体渗出致细菌感染，如皮肤有脓头，可予以针刺引流后，外涂少量2%碘酊或碘伏，换药2次/d[4,43]。对于栓塞超过24 h未行透明质酸酶溶栓的患者，可用针多点穿刺栓塞部位，减轻局部的淤血，严重者可予以切开、冲洗、引流等[3,17]。感染严重时，可联合抗生素或抗病毒药物[3,4,17]。有文献报道可以局部使用甘油三酯(1%)糊剂涂于皮肤表面[12]。若出现皮肤破溃，则应清创、护创换药治疗，充分利用封闭式持续负压吸引装置[49]。对于皮肤的坏死，可局部应用生长因子软膏和透明质酸凝胶外敷治疗，激光等也可在创面的治疗中取得较好的预后[11,50]。

    目前，国内外在皮肤创面的研究方面有许多进展，比如富血小板血浆可通过创面炎症、血管生成、创面收缩和上皮再生来促进皮肤创面的愈合[51]。虽然目前尚无文献报道这些技术用于治疗透明质酸面部注射所引起的皮肤坏死，但无疑会为我们提供更多的选择与思路。

     四、总结与展望

    目前，对于透明质酸面部注射导致的血管栓塞，主要的治疗方法仍是在发生栓塞后立即予以透明质酸酶进行溶栓治疗。此外，血管栓塞的治疗仍有赖于多学科的合作、共同探索。

随着美容观念逐渐被广泛接受，注射美容无疑会成为一个热点领域，这就要求操作者对注射美容的并发症有足够的了解以及建立起一套完善的并发症处理流程。血管栓塞机制目前仍无定论，对其发生机制的探索或许能让我们进一步了解和预防并发症的发生。

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参考文献

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