抗菌冲洗液在乳房假体置入术中的应用现状

    近年来，随着乳房整形外科的蓬勃发展，乳房假体的应用越来越普遍，据美国整形外科医师协会报道，2020年美国乳房假体的使用已经超过了20万对[1]。作为乳房假体置入术后最难处理的并发症之一，包膜挛缩的发生率为2%~22%[2,3]。目前，临床上对于假体置入术后包膜挛缩的治疗仍然缺乏稳定、可靠的手段，因此对于包膜挛缩而言，预防的意义要远超于治疗。然而，包膜挛缩的病因及发病机制非常复杂，迄今还未完全阐明，可能与免疫反应[4]、亚临床感染[5]等多因素有关。其中亚临床感染作为包膜挛缩的重要影响因素被越来越多的研究所支持[5,6,7]。为了防止亚临床感染的发生，人们应用了诸多手段[8]。术中抗菌液冲洗被认为能够有效防止细菌附着，预防亚临床感染，最终起到预防包膜挛缩的作用[9,10]。然而，临床可以应用的冲洗液种类繁多，究竟哪种冲洗液效果最佳，目前仍然缺乏共识。本文对抗菌冲洗液在乳房假体置入术中的应用现状进行了分析和总结，为其临床应用提供参考。

    一、亚临床感染、细菌生物膜与包膜挛缩的关系

    早在20世纪80年代就发现细菌可能在包膜挛缩中起重要作用[11]。在手术过程中，细菌可能来源于外科医生和患者的皮肤菌群及患者的乳腺导管或腺体[12]。当细菌附着在假体表面并与人体产生的糖蛋白结合时，6~8 h即可形成状态非常稳定的细菌生物膜[13]。Schreml等[14]发现在Baker Ⅰ~Ⅱ级包膜挛缩的假体中没有细菌定植，而Baker Ⅲ~Ⅳ级的假体中细菌定植率为67.7%。Tamboto等[6]的动物实验发现，80%的细菌生物膜在后期进展为Ⅲ-Ⅳ级包膜挛缩，验证了亚临床感染、生物膜形成和包膜挛缩之间的密切相关性。

    为了预防亚临床感染，人们提出在术前预防性静脉使用抗生素[15]、术中应用抗菌液冲洗、术后避免使用引流管等方式[8]。

    二、乳房假体置入术中抗菌冲洗液的类型

    在假体置入前用抗菌溶液冲洗假体置入腔隙是一种广泛被接受的操作步骤，被认为能够有效预防感染和包膜挛缩[9,10,11]。根据冲洗液是否含有聚维酮碘，可分为含聚维酮碘及不含聚维酮碘冲洗液[15]。

    (一)含聚维酮碘的冲洗液

    1．聚维酮碘

    聚维酮碘具有抗菌谱广、效果好、耐药性低、致敏性低、成本低等特点[16]。1995年，Burkhardt和Eades[17]首次证明使用5%的聚维酮碘冲洗腔隙可有效降低假体手术后包膜挛缩的发生率。

  2000年，美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration， FDA) 因担心聚维酮碘对硅胶假体的降解作用[18]及对人体细胞的潜在毒性作用[18,19]，明确指出禁止使用聚维酮碘冲洗假体置入腔隙以避免损伤假体[20]，引发了国际上对乳房假体置入术中应用聚维酮碘冲洗安全性的热烈讨论。Rabenberg等[21]发现10%的聚维酮碘溶液对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌有效，且对成纤维细胞没有任何伤害。Zambacos等[22]发现将硅胶假体在10%的聚维酮碘中浸泡4周后，假体表面没有明显变化。鉴于对聚维酮碘冲洗液安全性的验证，2017年8月FDA取消了聚维酮碘禁用于接触假体的说明。多项研究表明，5%的聚维酮碘溶液对葡萄球菌、假单胞菌等常见的乳房致病菌具有良好的杀菌效果，在预防包膜挛缩方面有效[15,23,24]。

    2．聚维酮碘联合抗生素冲洗液

    为了降低聚维酮碘的使用浓度，以减少对伤口愈合方面的可能影响，Adams等[25]在2000年提出聚维酮碘联合2种抗生素的混合冲洗液(betadine triple, BT)，具体方案为50 ml聚维酮碘、1 g头孢唑林和80 mg庆大霉素溶于500 ml生理盐水，并提出BT溶液为首选的冲洗液[26]。Giordano等[26]发现，BT溶液可以明显减少包膜挛缩发生率。Araco等[27]的回顾性分析发现，聚维酮碘对降低包膜挛缩发生率可能是必需的，应用头孢呋辛混合庆大霉素冲洗液可显著降低假体置入术后的感染发生率，但不能减少包膜挛缩的发生率。

    研究表明，BT溶液具有良好的杀菌效果[15]，且在最大程度上降低了聚维酮碘的使用浓度，其主要争议仍集中于聚维酮碘潜在的细胞毒性。

    (二)不含聚维酮碘的冲洗液

  1．三联抗生素冲洗液 (non-betadine triple antibiotic solution，NB-TAS) 2000年FDA禁用含聚维酮碘冲洗液后，Adams等[28]在2001年提出BT的替代方案，即在500 ml生理盐水中加入50 000 U杆菌肽、1 g头孢唑啉和80 mg庆大霉素组成NB-TAS。在相当长的一段时间内，NB-TAS是最受欢迎的腔隙冲洗液，2019年美国整形外科医师协会的问卷调查显示，40.5%的外科医生选择用NB-TAB进行腔隙冲洗[29]。相比于盐水冲洗或不冲洗的方式，用NB-TAB冲洗能够显著降低感染发生率[30]。

    然而，多项体外研究表明，与含聚维酮碘溶液相比，NB-TAB溶液需要更久的时间才能产生同样的抗菌效果[15,31]。并且在2020年1月，FDA因杆菌肽可能具有肾毒性和致敏性，认为使用的风险大于获益，建议从市场上收回[32]。2020年12月，加拿大卫生部提出禁用杆菌肽浸泡医疗设备或术中冲洗[33] 。

    2．次氯酸

    次氯酸作为一种强氧化剂，对多种细菌生物膜具有破坏作用[34]，因此也被考虑作为抗菌冲洗液应用。2018年，Haws等[35]的体外实验中发现，次氯酸对乳房常见细菌具有良好杀菌作用。Brindle等[36]发现，次氯酸能够破坏可能与乳房假体相关间变性大细胞淋巴瘤(breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma，BIA-ALCL)相关的皮氏罗尔斯顿菌(Ralstonia Picketti)形成的生物膜，认为0.025%的次氯酸可能是假体置入腔隙的优选冲洗液。2021年，Hasan等[37]用0.025%的次氯酸溶液作为Baker Ⅲ/Ⅳ级包膜挛缩患者修复手术的冲洗液，术后随访12和15个月时Ⅲ/Ⅳ级包膜挛缩复发率分别为0和1.5%，没有过敏等不良反应的病例，说明次氯酸可能是一种有效的冲洗液。但Hu等[38]认为人体内蛋白质可能会使次氯酸的抗菌效率减低，含聚维酮碘冲洗液的效果优于次氯酸。次氯酸作为腔隙冲洗液的历史较短，尚缺少大量临床研究支持。

    3．氯己定

    氯己定对多种耐药的革兰阳性和革兰阴性细菌、部分真菌均具有杀菌作用[39]。2017年，氯己定被应用于关节置换术的腔隙冲洗中，随后也作为冲洗液成分应用于乳房假体置入术[40]。在体外实验中，氯己定的杀菌效果可能优于聚维酮碘[41]。2021年，Nguyen等[42]分别用NB-TAS和氯己定冲洗88例乳房再造患者的双侧乳房，发现二者手术部位感染率的差异无统计学意义。目前应用氯己定作为假体置入腔隙冲洗液的临床研究较少，并且在1969至2015年出现52例氯己定产品用于皮肤后发生严重过敏反应的事件，FDA在2017年发布氯己定可能出现罕见过敏反应的警告[43]。

    综上，经过20多年的体外及临床研究，尽管次氯酸、氯己定对多种常见的乳房细菌具有良好杀菌效果，但二者均缺少大样本的临床研究以证实其安全性和有效性。目前国际上广泛使用的NB-TAS由于抗菌效率低于含聚维酮碘溶液，且具有肾毒性和致敏作用，不建议继续作为冲洗液使用。目前，5%的聚维酮碘及BT溶液被认为是既安全又有效的冲洗液。

    三、冲洗方法

    假体隆乳术通常采用单次冲洗的方式，56.7%的医生选择保留抗菌溶液在假体腔隙内的时间不超过1 min[29]。Culbertson等[15]提倡用75 ml生理盐水冲洗2次，再用75 ml抗菌冲洗液冲洗2次，第2次冲洗时只清除从切口中排出的部分冲洗液，使其在假体置入腔隙中得以残留，增加抗菌冲洗液与假体的接触时间，以达到更加长效的抗菌效果。Hunsicker等[44]尝试在163例接受假体乳房再造患者中实施持续冲洗的方法，冲洗流速为4 ml/h，持续96 h，发现和单次冲洗相比，能够更有效地降低术后6周感染的发生率。

    近年来，有些新型材料的出现可以持续释放抗生素，以产生类似持续冲洗的作用。Kenna等[45]在59例假体乳房再造术中应用可降解的抗生素-硫酸钙珠，发现从硫酸钙中释放出来的高浓度抗生素可以显著减少生物膜的形成，甚至消除成熟的生物膜，很大程度上降低手术后的感染率。Ruff等[46]在5例包膜挛缩修复手术中应用抗生素浸润的可吸收聚丙烯网覆盖假体，随访25个月后没有患者出现包膜挛缩复发。目前虽然持续冲洗的方法和持续释放抗生素的新型材料均缺少大样本的临床研究，但它们为预防高危人群包膜挛缩提供了新的思路。

    四、结语与展望

    亚临床感染可能是乳房假体置入术后包膜挛缩的重要病因之一，研究发现术中应用抗菌液冲洗乳房假体置入腔隙可以有效降低包膜挛缩的发生率。近些年来，细菌生物膜引发的慢性免疫反应也被认为是BIA-ALCL发生的机制之一[47]，故此种方法也是降低BIA-ALCL风险的潜在手段[15]。

    5%的聚维酮碘和BT溶液目前被认为是首选的冲洗液。在排除头孢类及氨基糖苷类抗生素过敏史后，可选用BT溶液以降低聚维酮碘的使用浓度；若存在上述药物过敏，可使用5%的聚维酮碘，具有方便、经济、不易致敏等特点。

    然而目前研究的局限性在于，比较抗生素和聚维酮碘等冲洗液杀菌效果的实验多在体外模型中进行，我们知道抗生素通过干扰细菌代谢过程产生抗菌作用，而聚维酮碘直接作用于蛋白质，故在体外实验中无法模拟细菌生长的内环境、与细菌代谢无关，这也许是体外实验中聚维酮碘的杀菌效果优于抗生素的原因。而且，随着时间的推移，包膜挛缩的发生率增加，这也凸显了目前临床研究的局限性，多数研究的随访时间仍较短。因此，需要更多前瞻性、长期随访的临床研究来比较冲洗液的效果。此外，包膜挛缩与多种因素有关，这意味着尽管没有细菌生物膜的形成，仍可能出现包膜挛缩，但我们应当在手术中尽可能地减少亚临床感染的因素，并在其他病因上继续探究，以尽可能地预防包膜挛缩的发生。

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参考文献

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