血管肉瘤综合诊治的研究现状与进展

    血管肉瘤是来源于血管或淋巴内皮细胞的一种罕见亚型的软组织肉瘤，具有高度侵袭性，可发生在身体的任何部位，临床表现可与挫伤、皮疹、红斑等良性病变类似，许多病例诊治困难，预后较差[1]。目前已知的致癌基因是高度异质的，加上病例罕见，使我们对血管肉瘤的生物学认知面临较大挑战。本文就血管肉瘤的诊治最新进展综述如下。

    一、血管肉瘤的分类

    血管肉瘤可分为原发性和继发性两大类，其中继发性血管肉瘤主要包括淋巴水肿相关血管肉瘤、放射诱导血管肉瘤等[2]。此外，也将血管肉瘤分为皮肤软组织血管肉瘤(cAS，约占所有血管肉瘤的60%)、淋巴水肿相关血管肉瘤、放疗继发性血管肉瘤、原发乳腺血管肉瘤、内脏血管肉瘤和软组织血管肉瘤[3]。大多数病例同时包括几种血管肉瘤亚型。

     二、流行病学

    血管肉瘤占软组织肉瘤的1%~2%，占皮肤软组织肉瘤的5.4%[4]。血管肉瘤可发生在任何部位、任何年龄，在老年患者中更常见，平均发病年龄为73岁，白种人是易患人群。男女发病率基本相同，但头部和头皮血管肉瘤好发于男性，放射治疗和淋巴水肿诱发的血管肉瘤在女性中更为常见[5]。直接起源于大血管或心脏病例较为罕见。

    三、病因学

    大多数血管肉瘤是原发的，在原有良性血管病变内发生恶性转化的报道很少[6]。放疗史和慢性淋巴水肿是公认的危险因素[7]，最常见于乳房和上肢的继发性血管肉瘤，这与乳腺癌的放疗和(或)腋窝淋巴结切除术的病史有关[8]。据统计，接受放疗的乳腺癌患者患血管肉瘤的概率是正常人的7倍多[9]。乳腺癌治疗后，到临床检测发现血管肉瘤之前可能存在很长的潜伏期，SEER数据库分析发现中位时间为7年(范围1~29年)[9,10]。遗传性淋巴水肿和慢性感染引起的淋巴水肿，如丝虫病，同样也与血管肉瘤的发展有关[11]。任何来源的慢性淋巴水肿都与血管肉瘤的发展相关，即斯图尔特-特里夫斯综合征[12]。

    基因层面，BRCA1和BRCA2突变在乳腺癌治疗后更容易发生血管肉瘤[13]。家族综合征也与血管肉瘤相关，包括神经纤维瘤病、Maffucci综合征和Klippel-Trenaunay综合征。紫外线辐射、免疫缺陷状态、动静脉瘘和着色性干皮病也被认为是血管肉瘤潜在的危险因素[14]。在内脏部位，尤其是基于肝动脉粥样硬化的血管肉瘤，25%的患者与致癌物相关[15]。内脏血管肉瘤的致病因素包括氯乙烯、钍化剂、合成代谢类固醇、苯肼、砷和镭[16,17]。意外留下的手术纱布、人造血管、矫形假肢和痛风结节可造成异物相关的血管肉瘤[18,19,20]。

    四、组织病理学和遗传学

    在不同的血管肉瘤患者中，肿瘤的侵袭性几乎一致，但其他生物学特征和临床表现却存在较大异质性。组织学上，血管肉瘤有时表现为分化良好的病变，类似良性血管瘤或淋巴管瘤[2]；53%~86%的血管肉瘤具有强大的有丝分裂活性[21]；镜下可再现血管结构，包括由非典型上皮细胞排列的窦样结构或弥漫性上皮样结构，梭形细胞增生[22]；出现坏死(2%~11%)是低分化、高级别肿瘤的指标[23]；免疫组化特征性表达血管(CD31、CD34和Ⅷ因子)和淋巴管内皮(D2-40)典型标志物[23,24]。

  从遗传学上，研究发现PTLR(26%)、PLCG1(9%)、TP53(35%)、CDKN2A(26%)以及KRAS、NRAS、HRAS、PIK3CA、KDR和FTL4等基因的突变和相关蛋白的过表达与血管肉瘤的发生和进展高度相关[25,26,27]。约50%的血管肉瘤发生与MAPK通路紊乱相关，包括KRAS、HRAS、NRAS、BRAF、MAPK1和NF等基因突变和蛋白表达变化[28]。原癌基因MYC的扩增通常出现在放疗继发性血管肉瘤中，但在散发病例中不存在[27,29]。多点基因突变说明了血管肉瘤各亚型之间的异质性，解释了临床的可变性，强调了定制个性化治疗方法的必要性[30]。

    五、临床表现

    皮肤血管肉瘤最初可表现为淤伤或挫伤，或隆起的紫红色丘疹，通常为多灶性[31]，易误诊为良性病变，导致延迟诊断，中位延迟时间为5.1个月(范围0~12个月)[31,32]。随着肿瘤增大，肿瘤出现溃疡、周围组织侵犯、快速生长、跳跃性生长、出血或广泛播散[33]。外科医生应该注意血管肉瘤局部病变往往超出肉眼检查和触诊所能辨别的范围。头皮病灶甚至可穿透颅骨进入颅内。术前应考虑到可能出现宽大安全缘和较大的软组织缺损。与散发性病例相比，有研究认为放射诱发性血管肉瘤更具侵袭性[34]，而也有回顾性研究发现放射诱发性血管肉瘤更偏向惰性[35]，但二者的总生存(overall survival，OS)率无差异[9]。同时，放射诱发性血管肉瘤的局部复发率较高(40%~66%)，需要进行严格监测[2,5]。

    血管肉瘤也可发生在内脏，如脾、肝[36,37]，甚至心脏。内脏血管肉瘤最常见的表现为疼痛，更罕见的表现为心包积液[38]。原发性肝脏血管肉瘤表现为典型的多中心、双叶性富含血管的病变，CT表现为早期增强[39]。内脏血管肉瘤有显著的出血风险，适合采用经动脉栓塞来控制出血[39]。血管肉瘤主要通过血液转移，最常见的转移部位是肺，可表现为胸膜疾病、出血性胸腔积液或气胸，其他常见部位包括肝脏、骨、软组织和淋巴结[6,40]。多灶性原发性肝血管肉瘤的表现必须通过细致的临床和影像学分析来与转移性疾病鉴别，多达20%~30%的血管肉瘤伴有转移性疾病[38,39]。

    六、诊断和鉴别诊断

    血管肉瘤的诊断较困难，虽然临床病史可提供诊断线索，但病理仍是金标准[24]：镜下见真皮广泛梭形细胞局部或广泛实性浸润，常见细胞异形，免疫组化常见CD31、CD34和Ⅷ因子阳性。

    毛细血管瘤通常发生在婴儿期，表现为孤立的、边界分明的紫红色皮肤病灶。卡波西肉瘤常见于老年男性，为多发性皮肤病变，多累及小腿远端。艾滋病相关卡波西肉瘤最初表现为小的粉红色斑块，然后发展成典型的蓝红色斑块以及皮肤黏膜上的结节，可能累及胃肠、脾和肺。上皮样血管内皮瘤常见于中年，表现为孤立的、疼痛的软组织病变，可通过淋巴系统转移到肝脏、肺或骨骼。

    七、分期

    软组织肉瘤的分期使用国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会(UICC/AJCC)系统，其主要基于肿瘤-淋巴结转移(TNM)分期系统[41]，加上组织学评分。而血管肉瘤定义为高级别肿瘤，因此分期不使用组织学分级[42]。

     八、诊断评估和预后

    诊断评估包括活检和术前磁共振成像(明确原发病灶的范围)。肺CT有助于排除转移性病灶，根治性手术前正电子发射型计算机断层显像(PET)检查有助于发现转移病灶。虽然血管肉瘤可以通过淋巴系统扩散，但前哨淋巴结活检的价值尚不明确。

    原发性软组织肉瘤的5年生存率为50%~60%[43]，血管肉瘤的5年生存率为35%[3,5]，中位生存期为7个月[2]。虽然大部分患者接受了手术切除，但全身播散很可能是血管肉瘤的自然发展进程，一些患者可带转移灶长期存活[38]。高龄(年龄>70岁)、肿瘤直径大于5 cm、肿瘤深度越深，则预后越差[22,44]。与起源于皮肤的血管肉瘤相比，起源于头颈部、肝脏或深层软组织的血管肉瘤预后较差[38]。

    九、治疗

    对于无明显转移灶者，通过手术、放疗和全身治疗等多种治疗方式，可以实现有效的疾病控制[1,31,45,46]。原发病灶的大小和是否有远处转移是选择治疗方案时最重要的决定因素。

    (一)手术治疗

    根治性手术适用于非转移的可切除病例，多学科治疗有利于改善预后。有报道称头皮血管肉瘤的治疗在手术基础上辅以放射+免疫治疗为首选[32]。手术以阴性切缘(R0切除)为金标准，但由于血管肉瘤的冰冻病理安全缘预测价值有限，要综合考虑肿瘤浸润、头颈重要器官的解剖和功能等因素。一项对29例头皮血管肉瘤的回顾研究中，术中冰冻切片的阳性预测值为100%(11例患者)，但阴性预测值只有33%(9例)[32]，也就是说术中冰冻病理安全缘阴性者，在术后石蜡病理结果中可转为阳性，表明依赖冷冻切片决定切缘时应谨慎。因此有学者提出，可以采用分期手术，即使用传统的敷料或负压封闭引流技术(vacuum sealing drainage，VSD)临时闭合一期肿瘤切除后的创面，待术后石蜡病理明确切缘后，二期再进行修复重建术[32]。

    许多研究报道，相较于不接受手术的患者，接受手术的非转移性血管肉瘤患者的预后通常显示出复发和生存优势[47,48,49]。面部和头皮未转移的血管肉瘤在手术后，特别是配合放射治疗时，预后更好[47]。另一篇关于非转移性头皮血管肉瘤的综述报道，手术患者的5年生存率为68%，而未手术患者为18%[48]。一项对55例未转移的面部或头皮血管肉瘤的研究表明，使用多种治疗方法时，5年生存率为46%，而单一治疗方法时为16%[49]。

    (二)放射治疗

    对于局部复发风险高的血管肉瘤患者，建议采用大剂量(>50 Gy)和大范围的辅助放疗[49]。放疗继发性血管肉瘤应避免进一步的放疗，因为剂量相关的毒性限制了放疗的进一步使用[50]。多项研究表明，接受手术联合放疗的患者比仅接受手术或放疗的患者治疗效果更好，强调了多学科治疗的必要性[40,45,47]。Pawlik等[32]研究表明，在许多边缘呈阳性的头皮血管肉瘤中，放疗与死亡风险降低相关。另一项对55例面部和头皮血管肉瘤患者的回顾性研究显示，放疗改善了局部复发率，但没有改善OS率[49]。与其他软组织肉瘤一样，辅助放疗能够降低血管肉瘤的局部复发风险，但不能控制血行播散。

    (三)化学治疗

    对于晚期和转移性血管肉瘤，目前以蒽环类和紫衫烷为主的全身化疗具有治疗意义。另外，考虑到血管肉瘤的全身侵袭性，辅助化疗对于病灶已完全切除的术后患者也是一个合理的选择[51]。它的治疗与其他肉瘤亚型类似，是以蒽环类为基础的化疗方案，部分及完全缓解率为25%，中位无进展生存(progression-free-survival，PFS)期为4.9个月，中位OS期为9.9个月[51]。将异环磷酰胺加入蒽环类化疗并未显示获益[51]。

    另外，紫杉醇或多西紫杉醇对血管肉瘤反应率较高，临床应用越来越广泛。一项对采用紫杉醇治疗的32例晚期血管肉瘤患者的回顾性研究显示，有效率为62%[52]。通过回顾性评估149例晚期血管肉瘤患者发现，阿霉素和紫杉醇似乎具有同等的益处[53]。而另一项对75例转移性血管肉瘤患者的回顾性研究显示，与紫杉醇相比，阿霉素治疗的OS率更低[54]。

    对于蒽环类药物治疗失败的晚期软组织肉瘤患者，曲贝替定在某些亚型中显示出改善的结果[55]，然而很少有证据证明在血管肉瘤中有显著疗效。在一项对接受曲贝替定治疗患者的回顾性分析中，只有1%是血管肉瘤患者，而且其治疗效果是所有亚型中最差的，中位PFS期为0.9个月，中位OS期为6.6个月[56]。

     (四)靶向治疗

   适用于复发或转移性血管肉瘤。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine protein kinase inhibitors，TKI)索拉非尼治疗复发性或转移性血管肉瘤的缓解率为14%，中位PFS期为3.2个月，中位OS期为14.3个月，比其他研究中的肉瘤亚型反应更好[57]。另一种TKI帕唑帕尼治疗血管肉瘤的缓解率可达20%，中位PFS期为3个月，中位OS期为9.9个月[58]。普萘洛尔在良性血管肿瘤中的疗效已得到广泛认可，一项研究显示普萘洛尔与长春碱和甲氨蝶呤在体外存在协同作用，这些药物被用于治疗7例血管肉瘤患者，其中4例中位PFS期为11个月，中位OS期为16个月[59]。

   贝伐珠单抗作为血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂，曾被推测可阻止血管肉瘤的进展，但目前不推荐用于血管肉瘤的治疗[60]。一项Ⅱ期试验采用紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗治疗晚期或转移性血管肉瘤患者，2组PFS率和OS率均无差异，而联合组的毒性更高[60]。

    (五)免疫疗法

    适用于联合手术或化疗或单独用药的血管肉瘤患者。针对肿瘤免疫检查点的抑制剂免疫疗法是近年的研究热点[61]。一项研究回顾了7例既往接受过化疗的血管肉瘤患者，给予程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)抑制剂或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)抑制剂单药或联合用药，在用药12周时，7例中有5例疗效显著，其中1例采用CTLA-4抑制剂的患者显示出持久的完全缓解[62,63]。

    (六)区域治疗

    为保留功能而放弃根治性手术时，孤立肢体灌注 (isolated limb perfusion，ILP)已可作为治疗血管肉瘤的替代方案。一项对39例血管肉瘤患者使用肿瘤坏死因子-ɑ和马法兰进行ILP治疗的研究表明，59%的患者在ILP后获得完全缓解，中位OS期优于未获得完全缓解的患者(81个月vs. 14个月)，治疗效果持续时间7~15个月不等，有5例患者最终需要截肢[64]。由于并发症和技术要求高，使用ILP是具有挑战性的。

对于原发性肝血管肉瘤，由于大多数患者存在多种合并疾病，因此通常难以手术根治切除。单纯经动脉栓塞或联合化疗，对原发性肝血管肉瘤生存的影响不大[65,66]；单纯栓塞可用于治疗或预防肿瘤出血，但在这种情况下生存期较差，从1周到4个月不等[67]。

    十、总结与展望

    血管肉瘤是一种罕见的、遗传复杂的软组织肉瘤，具有高度生物侵袭性和早期扩散倾向，早期诊断需要了解其独特的解剖特点和临床表现。对于没有明显转移的原发疾病，积极的手术和综合治疗是目前推荐的治疗方案[68]。整形外科医生应了解多学科联合治疗的必要性，帮助血管肉瘤患者完善相关学科会诊。随着科技和医学的发展，靶向治疗、介入治疗、免疫疗法等技术已逐步应用于血管肉瘤的治疗，未来可进一步归纳分析临床疗效，提高综合治疗的满意度和生存期。

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参考文献

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