婴幼儿血管瘤发病的危险因素

    婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma, IH)是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤，发病率为4%~5%[1,2]。IH通常具有先快速增殖(增生期)后缓慢消退(消退期)的典型生长特征，皮肤IH通常在出生后1个月内出现，1~3个月时生长迅速，3~4个月时80%的IH已完成生长，9个月时瘤体体积达到最大[3]，之后再经历数月至数年的缓慢消退期，大部分IH可完全消退，不需要临床干预[4]。10%~20%的IH由于增长迅速且不易消退，易遗留毛细血管扩张、脂肪纤维残余及皮肤松弛等后遗症[5,6]，不仅影响外观，还能造成功能障碍甚至威胁生命[7]，需要积极治疗[2,3]。本文从遗传因素、母亲及胎儿因素等方面对IH发病的危险因素研究现状进行了综述，以期为临床早期诊治提供帮助。

     一、遗传因素

    遗传因素是比较确定的IH发病的危险因素。研究证实，IH发病存在家族聚集现象，即在IH患者所在家族中，往往聚集更多的患者，先证者的兄弟姊妹患病风险可高达正常人的2倍[8]。在血管瘤内皮细胞(hemangioma-derived endothelial cell, HemEC)中，编码血管内皮生长因子受体-1(vascular endothelial growth factor recptor-1, VEGFR-1)基因的转录受活化T细胞核因子的调控，而在HemEC中VEGFR-1表达降低，这一现象与编码肿瘤血管内皮标志物-8和VEGFR-2的基因突变有关[9]。有研究发现，VEGFR-1在IH患者的血管瘤来源干细胞(hemangioma-derived stem cell, HemSC)中活性增加，在HemSC分化成HemEC及促进新生血管生成方面起到重要作用[10]。反复孕早期阴道流血及流产史母亲的子女更易患IH，同卵双胞胎与异卵双胞胎在发病率上无明显差异[11,12]，说明遗传因素包含基因及环境因素等[13]。

     二、早产儿及低出生体重儿

    通常认为胎龄<37周的活产新生儿为早产儿，母孕期的各种疾病、过度劳累及胎盘异常等均可导致早产的发生。早产儿的IH发病率显著高于足月儿[14]，且随着胎龄的减小，发病风险进一步增加。有研究报道，胎龄<32周的早产儿IH发病率达14.3%[15]。

    婴儿的出生体重<2 500 g视为低出生体重，早产、多胎妊娠及胎盘异常等均可导致低出生体重[16]。Drolet等[17]发现，早产是导致低出生体重最重要的原因，而低出生体重是IH发病最重要的独立危险因素，出生体重每减少500 g，发病风险增加40%。Anderson等[14]发现，早产或低出生体重儿更易患多灶性IH，且早产儿低出生体重者发生IH更易并发溃疡[18]。

    早产儿及低出生体重儿IH发病率升高的可能机制为：早产或低 出生体重儿常在孕早期就遭受了缺氧，促进缺氧诱导因子-1α大量表达，从而上调VEGF表达；或调控mTOR信号通路，促进缺氧诱导因子-1α表达，提高HemEC表达VEGF能力[15]。2条信号通路均可诱导HemSC增殖分化为HemEC，HemEC大量增殖，促使IH发病[5,19]。

    三、患者种族

    IH尤其以非拉美裔白人发病率最高，黑人则发病率最低[16,17]。目前国内尚缺乏大样本多地区的关于IH发病的流行病学调查，姚小坚[20]进行的多中心调查研究提示，我国儿童的IH发病率为2.51%，相关研究有赖于进一步完善。

    四、患者性别

  多项针对IH发病危险因素的研究发现，IH患儿中男女性别比例1∶1.8~1∶3.0[17,21,22]。可能机制为女婴体内雌激素含量更高，血管瘤组织内也发现表达上调的雌激素受体。雌激素可促进内皮细胞增殖、迁移和存活[15]，为IH发病创造条件。

    五、妊娠期相关因素

    (一)妊娠期使用黄体酮

    临床上妊娠期有先兆流产、黄体功能不全者常会使用黄体酮进行治疗[23]，而妊娠期使用黄体酮是IH发病的独立危险因素。Hunjan等[23]研究发现，妊娠期使用黄体酮，IH的发病风险是未使用黄体酮的2.35倍；庄寅等[24]研究发现，母亲孕期使用黄体酮类药物，所生子女的IH发病风险是未使用黄体酮对照组的12倍，与IH发病呈强相关性。有意思的是，孕期先兆流产使用黄体酮及围产期窒息在孕有男婴的母亲中更常见，孕早期阴道流血在孕有女婴的母亲中更常见[22]，但最终IH发病率女婴更高[14,18]。使用黄体酮可促进子宫平滑肌舒张从而抑制宫缩，为继续维持妊娠提供良好环境。孕期使用黄体酮能促进淋巴细胞生成孕酮诱导阻滞因子，进一步激活淋巴细胞合成白细胞介素-10(interleukin-10, IL-10)，降低辅助性T淋巴细胞1型细胞因子的水平，并在母胎界面抑制自然杀伤细胞活性，抑制免疫应答反应[25]，从而可能帮助HemSC逃避免疫应答反应，为IH发病提供可能。目前尚缺乏相关研究，有赖于进一步的完善。

    (二)妊娠期糖尿病

    妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)，是指妊娠前糖代谢正常，妊娠期出现的糖尿病，为妊娠合并症。GDM的发病率在过去35年逐渐上升，母亲患有GDM的婴儿发病风险约为正常人的2倍[23]。胎盘功能受损是GDM胎儿并发症发生频率增加的主要原因之一[26]。有学者报道，GDM与胎盘异常及胎盘缺氧有关[26]，例如胎盘缺血改变、绒毛不成熟及绒毛纤维素样坏死等[19,27]，这些因素与胎儿慢性缺氧有关，通过激发缺氧应激反应，潜在促使IH发病。

    (三)妊娠并发症

    1．孕早期阴道流血：

妊娠前3个月最常见的妊娠并发症之一，孕早期阴道流血者常有一半在孕20周前终止妊娠，在使用黄体酮阻止流产的人群中最常见[22]。Lykke等[28]发现，有孕早期阴道流血史的孕妇在孕28~31周容易发生胎盘早剥，发生早产的风险是正常孕妇的2.98倍，并且下一次妊娠时复发阴道流血、胎盘早剥及早产等的风险更高，其中第2次妊娠复发孕早期阴道流血的风险是正常人的4倍，从而增加其子女发病风险。

     2．子痫前期：

    子痫前期又称为先兆子痫。多项研究表明，子痫前期与IH发病明显相关[16,22,23]。一项针对14 240例新生儿的多中心队列研究发现，母亲患有早发子痫前期，子女IH发病风险是正常人的2.65倍，而孕34周后发病的子痫前期则与IH发病没有明显关系[29]。子痫前期的基本病理生理变化是孕妇全身小血管痉挛和血管内皮损伤[30]。主要是因为子宫螺旋动脉重铸不足，血管阻力增大，胎盘灌注减少，使胎盘功能下降，胎儿生长受限，易发生宫内窘迫[29]。子痫前期的胎盘肾素-血管紧张素系统(renin-angiotesin system, RAS)活性升高，以胎盘功能障碍和氧化应激升高为特征[31]。相对缺氧的环境以及RAS升高促使缺氧诱导因子-1α释放，从而促使VEGF产生。

     (四)胎盘异常

    胎盘作为胎儿附属物，在胎儿生长发育过程中起着重要作用，若发生异常，易导致胎儿宫内窘迫、早产甚至死亡[29,32]。IH发病与胎盘异常有明显相关性，以子痫前期及胎盘早剥最常见[16,33]。目前尚缺乏关于胎盘异常与IH发病之间联系的流行病学研究。Pittman等[34]的研究未发现支持IH细胞来源于母体的证据。但是胎盘并不只属于母体，与胎儿也有一定关系，且血管瘤内皮细胞也表达与胎盘组织一致的人葡萄糖转运蛋白-1(glucose transporter-1, GLUT-1)及组织血型抗原Lewis Y(LeY)等，因此胎盘组织是IH发病可能的细胞来源[22,27]。胎盘是否为IH发病细胞来源目前有较大争议，已有研究发现，HemSC可能是IH的细胞来源[35]。HemSC表达CD133[36]，可分化成内皮细胞、脂肪细胞及周细胞[37]，从而为IH发病提供可能，具体机制有赖于进一步研究。

     (五)高龄产妇

    一般认为妊娠年龄在35岁及以上为高龄产妇[32,38]，随着经济社会的发展，在过去35年间，女性平均妊娠年龄一直呈增加趋势。王琳等[39]研究发现，当孕妇年龄>30岁时，其子女患IH风险已显著增加，可达正常儿童的2.69倍。而妊娠年龄越大，孕期越易患有妊娠并发症及合并症，其程度也更加严重[32]，自发流产的风险显著增加[33]，这些因素都使子女患IH的风险进一步增加；但也有研究发现，高龄产妇不是IH发病的危险因素[40]，这有赖于进一步的调查研究。

     (六)多胎妊娠

    多胎妊娠是IH发病的相关因素而不是独立危险因素[1]，多胎妊娠常需借助辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)，而ART本身也会增加胎盘早剥、前置胎盘及早产等风险。同时，由于多方面的原因，ART在高龄产妇中更常见，且高龄产妇更易发生妊娠并发症及胎盘异常[32] ，而多胎妊娠的胎儿更易出现早产及低出生体重[17]。因此，多胎妊娠者常集中多个IH发病危险因素，增加发病风险。

     六、其他

     (一)ART

    ART包括人工授精及体外受精-胚胎移植两大类。ART并不是IH发病的独立危险因素[23]，目前国内尚缺乏比较采取两类ART所产婴儿的IH发病率的研究。采用ART者多为既往有多次流产史的高龄产妇以及多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)患者，PCOS患者常有胰岛素抵抗及肥胖[41]，而胰岛素抵抗的本质与糖尿病类似。作为一个桥梁，ART将多个危险因素相连[21]，使得其与IH发病显著相关。

    (二)绒毛穿刺取样(chorionic villus sampling, CVS)

    CVS是孕早期产前诊断的主要取材方法，尤其针对妊娠早期筛查结果为胎儿风险极高者。王琳等[39]开展的针对孕产妇及围产期IH发病危险因素的病例对照研究发现，母孕期经历CVS操作的婴儿IH发病风险是对照组的2.75倍。CVS是对胎盘的有创操作，可能会导致胎盘绒毛膜间充质细胞循环到胎儿体内，通过胎儿循环的右向左分流，在胎儿的皮肤、肝脏等部位栓塞、停留，待胎儿娩出后循环血管抑制剂作用消失，栓塞的胎盘细胞开始增殖，从而发病[5]，具体机制尚待进一步研究。

    (三)父母文化程度

    父母文化程度低是近年新发现的关于IH发病的危险因素，已有研究证实，母亲学历为初中及以下者，其子女患IH风险约为对照组的1.81倍[40] ，这可能是因为文化程度低的父母更易在生活工作中受到如外界环境污染的影响，且文化程度低的父母常更早开始生育，更易经历多次流产，从而促使后代IH发病，但是具体相关机制有待进一步研究。

    七、结语

    IH多影响外观，一部分影响视力及功能，少部分甚至严重威胁患儿生命，给个人和家庭造成沉重负担。总结国内外的相关研究可发现，IH发病是由多方面因素共同作用引起的，但目前针对IH发病危险因素的研究仍存在诸多待完善部分，其发病机制仍将是未来研究的热点。对于具有IH发病危险因素的患儿，应加强家长教育及随访，相信通过早期识别、治疗，可以在一定程度上减少IH相关并发症的发生，从而改善预后。

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参考文献

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第十二期内容

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