Binder综合征的病因分析与治疗策略

    Binder综合征，又称上颌-鼻发育不良，是以中面部发育不良为典型特征的先天性发育异常。Zuckerkandl[1]最早描述了此类患者的表现，Noyes等[2]分析了该病的关键临床表现，Binder[3]则首先将其归纳为一种特殊的临床综合征，并总结了6个特征：凹形脸、鼻骨位置异常、上颌骨发育不全伴错颌畸形、鼻前棘发育不全或缺失、鼻黏膜萎缩、额窦缺失(非必须)；同时，患者的另一表现是鼻唇角常呈小于70°的锐角[4]。随着现代医学研究的进展，人们对其认识愈发深入，亦有学者认为Binder综合征可能并非一种特定的综合征，而是发生在鼻-上颌区域内的一种非特异性畸形，与许多先天性病理情况有关[5,6]。本文回顾分析了国内外学者对Binder综合征病因和治疗方式的相关研究，对Binder综合征的病因机制和治疗策略进行了探讨，以为其诊治提供思路。

     一、病因与机制

    Binder综合征的病因分为遗传和非遗传2类，但由于发病率低、病例多散发，其具体病因尚不明确。

     (一)遗传因素

    Ferguson和Thompson[7]于1985年提出Binder综合征患者可能有阳性家族史，其报道病例的姑姑有相似的鼻部表现，但未能核实；Gross-Kieselstein等[8]在1对患病的母女中发现了一种显性的遗传模式；Olow-Nordenram和Valentin[9]通过对60例患者家系样本的分析肯定了遗传因素的存在，提出其遗传方式可能为常染色体隐性遗传伴外显不全或多基因遗传；其他学者也报道了Binder综合征的家族病史[10,11]。但具体遗传机制仍不明确，可能的遗传方式包括常染色体显性或隐性遗传伴外显不全和多基因遗传。

    点状软骨发育不良(chondrodysplasia punctata，CDP)和Keutel综合征是2种遗传机制较明确的疾病，患者常表现出Binder表型，如面中部发育不全、鼻梁凹陷等[12,13,14]。许多最初被诊断为Binder综合征的患者随后却被发现是CDP的一种特殊类型[15]，一些CDP患者特征性点状骨化的消失使其更难与Binder综合征相区分。有学者将CDP和Keutel综合征视为导致Binder表型的重要病因[16]，是与其相关的遗传因素。值得注意的是CDP和Keutel综合征的病理机制均与维生素K依赖性蛋白质的失活有关：X-连锁隐性遗传点状软骨发育不良(X-linked chondrodysplasia punctata 1，CDPX1)患者的基因突变或染色体异常导致体内芳基硫酸酯酶E失活，进而造成骨骺软骨内钙盐的异常沉积[17]；Keutel综合征患者的病因为体内编码基质Gla蛋白(matrix Gla protein, MGP)基因的功能缺失突变导致[18]。而芳基硫酸酯酶E和MGP都是维生素K依赖性的蛋白质，这也提示维生素K的缺乏与Binder表型的形成密切相关。此外，新近研究显示先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者也有表现出Binder表型的倾向，但二者关联及具体机制还有待阐明[19]。

    (二)非遗传因素

    1．胚胎发育不良

   现代胚胎学认为人的面部发育与鼻的形成关系密切，Nedev[20]指出胎儿鼻软骨骨化形成鼻骨的过程中内、外源因素的影响，均可能参与Binder综合征的发生。Holmström和Kahnberg[21]认为胚胎发育时前脑诱导中心(prosencephalic induction centre)所受的干扰是一个重要病因，而对于Binder综合征患者中常见的椎骨异常，Olow-Nordenram和Rådberg[22]的解释是胚胎发育期内前脑区与椎骨有并行的诱导发育过程。

    2．母源维生素K代谢紊乱

    孕母维生素K代谢紊乱是Binder综合征的重要病因，导致其代谢紊乱的常见因素如下：(1)药物的使用。华法林[23]和苯妥英[24]的使用会引起孕妇的维生素K缺乏症，进而导致胎儿出现Binder综合征。华法林阻止了维生素K环氧化物向氢醌型维生素K的转化，苯妥英会加快体内维生素K的破坏，2种药物通过抑制MGP、骨Gla蛋白等维生素K依赖性蛋白质活性，使鼻中隔软骨异常钙化，而鼻中隔在胚胎面部发育中的作用极为重要，这一改变将导致鼻和中面部发育异常，形成Binder表型[25,26,27,28,29]。(2)化学物质的接触。孕妇与锂、乙醇等的接触可能导致维生素K缺乏[20]。Howe等[28]认为酗酒所引起的严重肝脏损害及饮食不足将导致维生素K缺乏，这是过量摄入乙醇与Binder综合征之间的关联。此外，妊娠期摄入过量乙醇所引起的胎儿酒精综合征与CDP密切相关[30]，也可导致胎儿出现Binder表型。(3)其他因素。妊娠期内维生素K摄入不足，乳糜泻、短肠综合征、胆道结石等引起的吸收不良[31,32]，妊娠剧吐[33,34]，以及系统性红斑狼疮等自身免疫病[35,36,37]均可导致胎儿维生素K缺乏，诱发Binder表型。

    3．产伤

    Noyes等[2]提出产伤可能是导致Binder表型的病因之一，但Hopkin[38]则认为外伤或感染均不是Binder表型出现的原因。

总之，Binder综合征的病因较为复杂，具有显著异质性[39]。Veduta等[40]亦认为CDP、Keutel综合征以及孕母使用香豆素类抗凝剂等因素均与Binder综合征相关。而其中核心因素为一些维生素K依赖性蛋白质的失活，这既为未来更多Binder综合征病因的探索提供了思路，也提示着一种可能的预防及治疗方法。遗传机制方面的病因研究则有希望为Binder综合征提供基因、表观遗传学等更多层面的治疗选择。

    二、治疗策略

    (一)治疗时机

    在治疗时机方面，学者们持有不同的观点，其优劣权衡主要在于修复效果和心理状况的改善2个方面。Monasterio等[41]认为手术治疗应尽早开始，这既能有效利用年轻时皮肤的弹性，也能为患者建立良好的自我形象认知；Draf等[42]指出为帮助患者取得最好的社会适应效果，手术应在入学前开始；Afifi等[43]也认为心理上的难堪是早期干预的有力支持因素，他们对最小年龄为6岁的患儿进行了软骨移植，并尽可能避免影响上颌发育的操作，但这一方式使患者在成年后需要接受二次手术。巴黎和墨西哥的颅面团队主张在7~10岁时进行早期手术干预，这常常导致患儿需要在青少年发育后期接受第二阶段的手术治疗。与之不同的是，Tessier等[44]认为Binder综合征患者需要尽早接受正畸治疗，但理想的手术时机则是上颌骨发育完成时，即16岁左右；Yamani等[45]亦将重建手术推迟至16岁，以使鼻和上颌充分发育；Kruk-Jeromin和Antoszewki[46]主张自14岁起实行骨或软骨的移植重建，但鼻及上颌的截骨术应被推迟至18岁；Goh和Chen[47]亦认为外科矫正手术应该延迟至中面部发育完成后进行，以显著降低二次手术的风险，但他们同样考虑到患者成长过程中的心理负担，提出可以将硅胶植入作为一种有效且安全的暂时性手段用于早期修复；Tian等[48]则倾向于在青春期后进行鼻重建手术，这避免了早期硅胶植入带来的瘢痕、组织结构损伤等并发症，同时由于种族差异我国儿童的中面部结构多未充分发育，因此我国许多患者在进入大学前才意识到面部畸形的存在，这使得鼻重建与鼻基底凹陷区域联合治疗在我国是切实可行的；澳大利亚颅面中心的治疗规程也将手术时机定为面部发育末期，患者只有在受到嘲笑或有其他社会原因时才会在上颌发育完成前接受骨移植治疗[6]；瑞典学者同样将手术推迟至面部生长停止后进行[49]。综合上述观点，目前关于Binder综合征治疗时机的主流认识详见图1。

    (二)治疗方法

    Binder综合征的治疗方式主要包括正畸治疗、鼻整形术联合梨状孔周围鼻基底凹陷填充术、正颌手术。虽然修复方式选择较多，但目前仍没有一种较为理想并唯一的修复方式[50]。治疗策略的确定需要充分考虑病变的客观情况和个体的主观需求。轻度Binder综合征患者可能仅有鞍鼻畸形及鼻下部软组织的改变，单纯的正畸治疗常足以修复其面部的异常表现[51]；中度患者仅有鼻部和梨状孔周围凹陷而无反（牙合）畸形[52]；重度患者除中面部相关组织的畸形外还可能有咬合关系的异常。中、重度患者常需多学科团队的合作治疗，修复方法主要有鼻整形术和上颌截骨术。Watanabe和Matsuo[53]认为没有严重错颌畸形的患者可以仅接受鼻背、鼻槛和梨状孔周围的软骨移植，这能够有效掩盖上颌发育的畸形，避免额外的截骨术治疗。田甜和滕利[54]也认为没有错（牙合）的中度患者可以移植骨或软骨进行治疗，而重度患者还需要接受上颌截骨术以矫正上颌后缩与错颌畸形。牵张成骨由Ilizarov[55]提出，被McCarthy等[56]用于下颌骨的延长治疗，具有安全、稳定的优点。为了更好地修复上颌骨前后方向的畸形，Aguirre和Dogliotti[57]采用截骨后牵张成骨联合正畸的方式进行治疗，取得了良好的功能与美学效果。于洪波等[58]采用Le FortⅡ型截骨牵引联合正颌-正畸治疗Binder综合征，有助于增加鼻-上颌复合体周围软组织的量，避免损伤供区，但缺点是牵引过程会影响患者的正常生活，造成的头皮瘢痕有损整体美观。其他学者亦指出牵引成骨的骨体积量增加有限，仅适合轻、中度患者尤其是儿童期的治疗[54]，因此牵张成骨在Binder综合征治疗中的适应证、应用方式仍有待研究。不同程度Binder综合征患者的主要治疗方式详见图2，而由于种族差异我国患者的治疗多以鼻整形为主，相对白种人更少会使用上颌截骨术。

    Binder综合征患者的主要畸形表现为鼻-上颌区骨软骨发育不良、远端鼻软组织收缩和鼻小柱过短[59]。颌骨前区和鼻尖突出度可以通过骨或软骨移植实现，梨状孔周围区域的发育不良常通过骨移植物修复，Converse等[60]、Ragnell[61]都对其应用进行了报道。但骨移植的长期治疗效果不能令人满意[62]，原因在于骨吸收[63]、术后移位和硬度过高[62]。因此现有研究多认为软骨优于骨，而考虑到用量、强度等问题，自体肋软骨是最佳的选择[64]，如Draf等[42]在对病例资料回顾分析后认为骨移植物的治疗结局难以预测，而肋软骨能长期保持其体积，维持最为自然的整形效果。Goh和Chen[47]也认为肋软骨要优于骨，并且重建鼻背时采用肋软骨的中心部分，可避免肋软骨的翘曲。Bhatt等[65]用L形肋软骨鼻支架取得了良好的鼻修复效果。为了改善移植物的受力支撑情况，李萍和贾敏[66]将肋软骨与自体脂肪颗粒混合填充于鼻根及鼻背的骨膜下腔隙等处，提高了手术效果和满意度。但由于医疗观念等差异，骨移植物仍在临床治疗中发挥着重要作用[67,68,69,70]。此外，Barbera等[71]认为在初次手术中应首选自体移植物进行修复，但在二次手术中特别建议采用异体骨移植物，这是出于对瘢痕、既往感染、供区损伤等问题的考虑。

    随着研究的进展，合成材料越来越多地得到推广使用，其优点是能够避免供区损伤、减少创伤、节省手术时间，但长期感染、变形膨出等问题仍未能彻底解决。硅胶是传统的合成材料，刘大强[72]、Tian等[48]对比了采用肋软骨和硅胶对鼻部治疗的效果，发现肋软骨明显优于硅胶，因此硅胶等移植物应该仅作为自体肋软骨不能获取时的备用选择。有报道表明鼻尖软骨移植联合鼻背硅胶填充的方法能有效减少合成材料的外露、感染，特别适用于鼻中隔及耳软骨量有限的亚洲患者[73]。Goh和Chen[47]同样采用鼻背垫硅胶、鼻尖和鼻小柱填软骨的方法，将肋软骨与硅胶联合用于肋软骨量不足或已进行过肋软骨移植患者的治疗，其远期疗效良好，既减轻了供区损伤，又显著降低了移植物感染、吸收与翘曲的风险，对亚洲患者的临床意义尤为突出。此外，合成材料还包括多孔高密度聚乙烯(Medpor)和膨体聚四氟乙烯(expanded polytetrafluorethylene, ePTFE)。Peled等[74]的分析结果表明Medpor和ePTFE的平均移除率均显著低于硅胶，ePTFE发生外露的概率也显著低于硅胶，3种合成材料的感染率没有显著性差异(P＝0.920)。Wei等[75]将L形和m形ePTFE分别用于垫高鼻背和梨状孔基底，结果表明95.7%(111/116)的患者均认为手术十分有效，术后并发症少，这一治疗方式既简便、易于接受，又避免了供区损伤，风险小且长期预后良好。刘长松等[76]使用修剪后的ePTFE材料联合自体肋软骨为Binder综合征患者进行治疗，结果亦表明ePTFE具有良好的应用前景。各类植入材料的特点详见表1。

    对于Binder综合征患者软组织的修复，过去学者多采用皮瓣移植等方法，但Tessier[77]认为鼻部皮肤在恰当操作的条件下具有足够的延展性，因此使用皮瓣等会导致鼻小柱瘢痕形成的操作并不必要。Holmström[67]认为患者的鼻小柱皮肤并没有真正缺失，只是退缩进入发育不良的鼻内。Goh和Chen[47]、Posnick[78]也指出为延长鼻小柱而使用皮瓣的操作特别容易在亚洲患者面部形成瘢痕，因此可以通过鼻部皮肤的拉伸来达到修复目的。但田乐等[79]发现亚裔患者普遍存在皮肤软组织的发育不良，导致术后皮肤张力过高，容易出现血运障碍，故对美学的追求也不应过于极端，V-Y皮瓣推进、皮肤移植等操作仍需被考虑应用于软组织缺失严重的患者。

    安氏Ⅲ类畸形指近中磨牙关系的错（牙合），在Binder综合征患者中的发生率为15%[41]~54%[11]。伴有安氏Ⅲ类错颌畸形的Binder综合征患者通常需要正畸治疗和Le FortⅠ型或Ⅱ型截骨术治疗[60]。Le FortⅠ型截骨术适用于上颌骨凹陷畸形，但不伴眶内侧缘发育畸形的患者，Le FortⅡ型截骨术适用于严重的Binder综合征患者及Le FortⅠ型截骨后的改良[81]。但Le FortⅡ型截骨术不能改善患者的塌鼻畸形[82]，并且可能导致鼻额角扩大、眼球内陷和眶下缘扭曲[78]。

    在现代三维打印技术蓬勃发展的基础上，Ueda等[83]提出了一种有助于面部整形手术发展的三维打印模型。他们利用患者的影像资料，构建了一种以聚氨酯为表层材料、硅胶为中层材料、盐类为深层材料的弹性模型，3层材料分别代表皮肤、皮下组织和骨。随后他们将模型应用于Binder综合征等面部畸形患者的模拟手术中，这使得医生能够在模型上进行多种手术方式的模拟，并直观地观察软组织与面部轮廓的改变情况，从而为临床工作中移植物尺寸、截骨部位等问题的解决提供帮助，这也是未来手术技术探索和发展的重要基础。

    三、小结

    Binder综合征是一种少见、复杂的先天性畸形，主要表现为中面部发育不良。其病因复杂，具有显著异质性，核心因素为维生素K依赖性蛋白质的失活，这既为未来诊断和治疗的发展提供了新思路，也提示我们Binder综合征可能不是一种严格意义上的疾病实体，而是与多种病理因素有关的特定表型。治疗策略的确定需要结合患者的客观病变情况与主观治疗需求，多学科团队的合作与新型移植材料、治疗技术的应用能够最大限度地解决患者生理和心理两方面的问题。

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参考文献

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第十三期内容

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