一文读懂再生医美：细解细胞、生物信号与支架

总第 1105期

医美前沿（ID：yimeimarketing)

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再生美学的核心目标是实现年轻的软组织结构和功能，这对美学效果产生了积极的影响。随着年龄的增长，皮肤和软组织的结构和成分发生变化，如胶原蛋白和弹性蛋白的减少，导致皮肤失去弹性和光泽。此外，细胞衰老、信号通路变化以及炎症途径的激活也会影响软组织的功能。再生美学的定义在于通过创造性的干预方法，重塑年轻的软组织结构和功能，以实现更加自然和健康的美学效果。 

实现再生过程的成功刺激始于目标组织细胞环境的能力，以及其对再生刺激的反应能力。人体的三种细胞类型与三个不同级别的再生能力相关联。这些细胞类型分别是活性细胞（也称为持续分裂细胞）、非分裂细胞和休止细胞。活性组织中的细胞不断分裂，以维持组织完整性，而非分裂细胞和休止细胞分别是神经元和胶原蛋白细胞，它们在再生策略中的应用受到限制。休止状态是可逆的增殖停滞状态，细胞在此状态下不活跃地分裂，但在接收到适当刺激时可以重新进入细胞周期。休止状态的细胞在软组织中广泛存在，如皮肤和软组织的干细胞、成纤维细胞等。休止状态的平衡对组织的长期健康至关重要，而过多的休止状态可能导致细胞周转不足，无法维持组织稳态。休止状态并不是一种无活动状态，而是由外部和内部信号控制的。休止状态细胞的特点是缺乏基因表达、mRNA下调和蛋白质合成降低。对于成纤维细胞，接触抑制可以促进休止状态，这对于再生支架具有重要意义。休止细胞的稳态控制途径包括细胞信号通路的作用，如细胞周期蛋白和细胞周期依赖性激酶，细胞外基质相互作用，微环境，细胞间接触以及细胞间通讯，如生长因子和mRNA。休止细胞的失调在衰老过程中得到促进，在衰老脱发等情况下可能导致干细胞枯竭，或在软组织中导致组织体积和结构损失，伴随着休止细胞的不足刺激。

因此，为了使组织再生，必须存在足够的细胞，这些细胞具有增殖和进入活跃细胞周期的能力，并且必须提供正确的刺激和适宜的微环境。在再生美学中，一旦穿过表皮，我们与具有多种休止细胞的组织进行交互，通过适当的刺激和环境，这些细胞可以被鼓励进入活跃细胞周期，从而实现局部组织的再生。 

三十多年来，美学医师一直在将各种化合物和物质引入软组织，以改善美学效果，重新创造年轻的面部形状和轮廓，甚至调和面部的皱纹和线条。随着时间的推移，人们对软组织与可注射物质之间的复杂相互作用有了越来越多的认识，意识到除了即时的塑形和光滑效果外，还存在着深远的组织影响。如今，再生美学的目标是有意寻找并理解哪种治疗方法和治疗组合真正朝着恢复原始健康组织的方向发展。在未经创伤的老化休止状态组织的背景下，促进再生主要集中在三个途径：通过颗粒支架有针对性地刺激再生过程，通过改善微环境来上调内源性细胞群体，或通过植入和潜在的干细胞移植来再生凋零的居住干细胞，并通过旁分泌信号协调软组织调控。

组织工程领域早已认识到基质在细胞内产生控制作用的强大力量。机械调节和感知会引发机械信号级联，影响从基因表达到细胞运动的多种细胞功能。成纤维细胞尤其受到基质机械反馈系统变化的影响。在青年时期，成纤维细胞在基质内传播并施加机械力，产生大量的1型胶原蛋白。随着年龄的增长，胶原蛋白的断裂和成纤维细胞传播减少，导致蛋白质减少，而基质金属蛋白酶（MMPs）增加，进一步降解基质成分。再生美学的一个关键策略是使用再生支架。再生医学中的支架有多种形式，包括3D、2D和1D，它们可以由天然或合成材料制成，提供从完整的3D结构到组织间的颗粒集成和引导细胞再生的一系列作用。支架的材料和形态对组织对其的反应产生显著影响，如形状、排列和孔隙度会影响细胞谱系产生、细胞迁移速度和迁移距离。再生美学中颗粒支架的作用在于定向引导组织再生的位置，并直接和间接刺激细胞上调和重新进入活跃细胞周期，以重新创造软组织的结构和功能。

“黄金地带”的概念来源于古老的童话故事《金发姑娘和三只熊》，其中小女孩金发姑娘进入三只熊的房子，品尝了三碗粥，一碗太烫，一碗太凉，最后一碗“刚刚好”。这一概念被引入科学，特别是行星科学，表示围绕恒星运行的行星轨道，其温度既不过热也不过冷，恰好适合存在水和生命。如今，将“黄金地带”应用到再生美学中，软组织支架的“黄金地带”是一个狭窄的范围，在这个范围内，多个元素必须“刚刚好”，以促进全组织再生，而不是狭窄的组分置换。一些美学支架会促进快速的炎症反应，主要实现狭窄的组分置换；这对于某些美学目标如胶原蛋白填充和替代支架非常有用。而再生支架则位于再生黄金地带，促进更广泛的结构和功能再生。

一个典型的再生支架示例是钙羟基磷灰石（CaHA）凝胶，其中CaHA含量为30%，羧甲基纤维素（CMC）凝胶含量为70%。该凝胶具有高黏度和弹性，已知增加基质刚度可以导致成纤维细胞增殖增加，特别是上调血管生成活性。CMC凝胶已被证明为皮肤再生提供了良好的平台。CaHA颗粒的大小、形状和微形态学已被证明可以引发特定的、美学上重要的细胞收缩功能的修复。Courderot-Masuyer等人研究了从多余的提升手术皮肤中提取的成纤维细胞，分别从皱纹的皮肤基底（WF）和正常老化皮肤上的正常成纤维细胞（NF）中收集了活检标本。他们首先注意到NF的收缩力与WF的较弱反应之间存在显著差异。其次，一旦细胞与CaHA颗粒接触，收缩力显著增加，WF的收缩力与NF一致，而NF的成纤维细胞收缩力也显著改善，达到更年轻水平。CaHA凝胶还在研究中显示可以刺激广泛的软组织结构再生，包括随着时间的推移主要产生1型胶原蛋白，增加弹性蛋白产生和促进血管生成。此外，Gonzalez和Goldberg的一项后续研究显示，6个月治疗后，CaHA凝胶的产生增加了蛋白多糖（76%），同时增加了弹性蛋白（老年患者中弹性蛋白较差）。这一产生蛋白多糖的证据非常重要，因为它进一步指向全组织结构再生，同时也表明了组织功能的改善，因为蛋白多糖将在组织支持和复杂水合结构的生成中发挥关键作用。此外，CaHA还显示出通过多条附加途径进行再生生物刺激的证据，如免疫组织反应；这将是未来出版物的重点。 

在软组织中重新激活年轻过程的能力也在再生生物信号的范围内，这些信号通常与美学实践中的支架一起使用。存在许多形式的生物信号，从自体制备的产品，如富含血小板的血浆（PRP）、自体制备的调节血清，到非自体产生的商业化生长因子组合、干细胞调节培养基和细胞外囊泡（EVs，也称为外泌体）。这里，我们将专注于两种生物信号疗法：PRP和外泌体。这两种都值得考虑，因为PRP是美学中最常用的生物信号，而EVs在微环境优化领域正逐渐崭露头角。

在美学临床实践中，PRP是通过离心技术对自体富含血小板的血浆进行浓缩和采集，然后重新注射到目标软组织中。从本质上讲，它含有重要的创伤愈合蛋白质，这些蛋白质包含在血小板及其细胞内颗粒中。值得注意的是，这些蛋白质虽然种类繁多，但最终都是面向创伤修复和愈合的，因此它们代表了一种有针对性的细胞信号“鸡尾酒”。PRP含有一些重要的生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子-B（TGF-B）以及粘附蛋白，如纤维蛋白和纤维连接蛋白。这些生长因子每一个都促进了组织功能的改善。PDGF是成纤维细胞的有丝分裂体，同时也刺激血管新生，PDGF与VEGF一起增加胶原蛋白的产生。PDGF与TGF-B和EGF一起增加胶原蛋白的产生。PRP被用作单一治疗，多项研究显示它可以客观和主观地改善皮肤色调、质地、紧致度和患者满意度。 

PRP的一个缺点是其自体性质，尽管它易于使用，但它将导入的微环境质量与个体的变异联系在一起。随着年龄的增长，PRP的效果减弱。失效的原因是多方面的，包括生长因子质量和数量的降低，以及靶组织生长因子受体数量的年龄相关性减少。优化微环境应尽可能接近年轻组织的微环境。这就是外泌体（EVs）在再生美学领域的潜力更加明显的地方。EVs是脂质包裹的纳米颗粒，包含多种生物材料，包括多种生长因子、细胞因子、信使RNA和微RNA。EVs是细胞间广谱的旁分泌和自分泌细胞通讯信号的载体。特别是EVs的RNA内容具有显著的再生重要性。信使RNA具有在局部细胞中上调再生通路的潜力，而微RNA则具有抑制不需要的退化细胞通路的作用。至关重要的是，EVs的细胞来源。来自年轻健康细胞的EVs携带年轻和再生功能的生化“指令”，而老化或疾病细胞携带潜在的功能失调的生化信号，事实上可以用作疾病过程的标志。因此，考虑来源对EVs的疗效至关重要，因为研究表明，治疗疗效与细胞来源的成熟度呈负相关。目前，已经开始生产EVs，并高度关注优化来源，如胎盘或脐带干细胞。EVs的优势在于其自然无细胞特性。以前的研究表明，在体内植入的多能干细胞的治疗优势很大程度上来自细胞的旁分泌活性，而不是嵌合。在软组织中，研究发现，脐带来源的多能干细胞分泌的EVs可以促进成纤维细胞的增殖和迁移，以及血管生成。EVs还显示可以将胶原1型改变为胶原3型的表达。由人诱导多能干细胞外推产生的EVs被证明可以恢复年老皮肤成纤维细胞中的衰老诱导变化。关于其临床应用和证据将在本补充材料中深入考虑。PRP和EVs的例子强调了优化微环境对全组织再生的重要性。

未来的再生美学将涉及创造和理解软组织再生的最佳条件。这可能通过组合方法实现，其中支架创造重点和有针对性的细胞刺激，而生物信号则创造了优化的微环境，增强了细胞信号效果。这是未来研究的重要焦点。

参考文献：Goldie K. The evolving field of regenerative aesthetics. J Cosmet Dermatol. 2023;22(Suppl. 1):1-7. doi:10.1111/jocd.15556

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