透明质酸隆鼻临床应用进展

    鼻通常是面部首先被注意到的部位[ 1 ]。东亚人大多鼻背扁平[ 2 ]，要求对此进行改善的需求逐渐增加，隆鼻目前已经成为我国最受欢迎的整形项目之一。由于创伤小、恢复快等特点，非手术隆鼻逐渐比手术隆鼻更受青睐，其最常用的材料是透明质酸(hyaluronic acid, HA)[ 3 ]。本文综述了HA隆鼻的临床应用及进展，为临床提供参考。

    一、HA的物理性质

    HA的物理性质主要包括修饰度、黏弹性和内聚性等。

    (一)修饰度

    受酶系分解(透明质酸酶、β-D-葡萄糖醛酸酶和β-n-乙酰氨基己糖苷酶等)和非酶系分解(热应力和剪应力)影响，非交联HA在体内的半衰期约为1周，不适用于填充[ 4 ]。目前临床上填充用HA均经过交联剂化学修饰[ 4 ]。修饰度越高的HA抗酶解能力越强，在体内的代谢时间也越长[ 5 ]。常见的交联剂有1，4-丁二醇二缩水甘油醚(1，4-butanediol diglycidyl ether，BDDE)、聚乙二醇二缩水甘油醚[poly(ethylene glycol) diglycidyl ether，PEGDE]等。但游离的交联剂会影响细胞完整性，诱导细胞畸变、线粒体膜断裂，降低细胞存活率，影响活性氧(reactive oxygen species，ROS)、环氧合酶(cyclooxygenase，COX)蛋白水平及肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)mRNA水平[ 5 ]。我国现行行业标准要求整形用交联透明质酸钠凝胶中游离交联剂的残留量应不大于2 μg/g[ 6 ]。少量交联剂对人体影响较小，但大剂量注射HA时，由于游离交联剂总量增加，需要考虑其不良反应。

    (二)黏弹性和内聚性

    黏弹性是指凝胶受力后的形变能力，由弹性模量、黏性模量和由以上参数确定的复模量进行描述[ 7 ]。通常交联度越高的HA黏弹性越高。内聚性描述的是HA保持形状的能力，内聚性越大的HA折叠和塌陷的可能性就越低[ 8 ]。

    (三)单相和双相

    HA根据制作工艺分为单相和双相。单相产品是直接将交联后的块状HA研磨成为凝胶状，双相产品是将单相HA与未交联的HA原液进行混合而成。一般单相产品的修饰度更高，体外酶解时间更长，内聚性也更大[ 9 , 10 ]。

    隆鼻宜选用复模量和内聚性高的单相HA[ 11 ]。

    二、HA临床应用的适应证及禁忌证

    HA注射式隆鼻适用于患者对鼻部外形不满意，且医生评估后认为通过注射填充可以获得较好临床效果的各类鼻部畸形，包括：鼻背凹陷及不对称，鼻侧壁不对称，鼻唇角过小，鼻小柱及鼻下小叶不对称，鼻翼不对称或鼻翼回缩，鼻尖不对称，鼻尖突出度不够，鼻尖上小叶凹陷或不对称，鼻小柱轻微退缩，鼻根过深[ 12 , 13 ]。

    其禁忌证包括：孕妇，哺乳期，活动性炎症，感染，癌症或癌前病变，血管性酒渣鼻，对治疗结果有不切实际的期望，因心理原因而被评估为不合适的患者，治疗区域有明显瘢痕，患有血液疾病或正在进行抗凝治疗，对利多卡因或HA过敏等[ 13 , 14 ]。

    对既往曾接受假体鼻整形手术的求美者不推荐注射HA，而在假体取出后6个月才可进行注射[ 15 ]，但不应该成为注射式鼻整形的绝对禁忌证。假体隆鼻术后常因为鼻尖下垂、鞍鼻、假体显形、移位、内鼻阀畸形等原因需要进行修复。对于上述轻微畸形且不愿意接受二次手术的求美者，进行填充要更加审慎[ 16 , 17 ]，建议由经验丰富的医生少量多次进行操作。另有报道使用HA对术后水肿导致的鼻部外形不对称进行修复，由于水肿原因多样且不一定长期存在，使用HA治疗仍存在争议[ 18 ]。

    三、HA的注射方法

    安全注射HA要做到保持针头匀速运动，小注射器小剂量低压注射，在瘢痕区或危险区域谨慎注射，并备有急救包[ 19 ]。除此以外，注射HA隆鼻还有以下事项需要考虑。

     (一)注射手法

    Segreto等[ 20 ]提出"3P"手法和"三脚架"样手法，即以非惯用手的中指和拇指捏住(pinching)鼻侧壁，横向推动(pushing)使皮肤与深部组织紧密压合后进针，再轻轻拉起(pulling)皮肤进行注射；并同时将食指放在注射点上方或下方形成类似三脚架的稳定结构，防止填充物发生轴向位移。

     (二)钝针或锐针

    有医生选用钝针进行逆行线性注射[ 2 , 21 , 22 ]。钝针对血管损伤较小，术后不易出现淤青[ 23 ]。但是使用钝针对于局部软组织造成的创伤较大，术后疼痛、瘢痕严重，在进行逆行注射时，很难保证注射针头末端的层次位置，尤其是对于驼峰鼻[ 23 , 24 ]。一旦出现血管损伤，病例报道显示钝针在预防栓塞方面并不占优势[ 25 , 26 ]。

    也有医生选用锐针直接微滴注射[ 16 , 17 , 23 , 26 , 27 ]。锐针能够更加准确地定位层次和位置。而且锐针的破坏较小，能保持周围组织的完整，利于更好地包裹HA，使其外形更加稳定[ 23 ]。

    必要时可以联用钝针、锐针，甚至胰岛素针头[ 26 , 28 ]。

    (三)进针部位和顺序

    Williams等[ 3 ]主张远离填充部位进针，避免局部水肿影响外观的判断。但也有学者认为直接在填充部位进行注射时层次更加准确，也更加安全[ 23 , 29 ]。

    受手术隆鼻步骤的影响，部分医生会先填充鼻背、后修饰鼻尖[ 16 , 26 ]。这样会以过度填充的鼻背为参照注射鼻尖，导致鼻尖过高。由于填充量越大，可供调整的余地也就越大，Kassir等[ 26 ]认为应当按照容纳量从小到大的顺序依次对鼻尖、鼻背、鼻根进行注射。

    Bertossi等[ 30 ]主张根据治疗目的调整注射顺序：矫正驼峰鼻时，按眉间、鼻背、鼻尖、鼻尖上转折角的顺序；而对于改善鼻尖突出度，则按鼻中隔下点、左右鼻软骨区、鼻尖、鼻根、鼻背、鼻尖上转折角的顺序。

    (四)进针角度

    对于直接微滴注射，目前大多学者采用与皮肤成角45°~90°进针进行皮内或皮下注射[ 27 , 29 ]。Rosengaus和Nikolis[ 23 ]将该角度调整为15°，认为更小的进针角度能够保证针头更好地贴合骨面(软骨面)，同时避免HA从深层的注射孔"回流"到浅层。

    (五)注射层次

    鼻由浅至深分别为表皮、真皮、皮下脂肪、肌肉和筋膜(肌筋膜层)、结缔组织、骨膜或软骨膜、骨或软骨[ 19 ]。最常见的填充层面是骨膜和骨膜浅层[ 3 , 16 ]。注射时锐针针头不能暴力接触骨面，以免弯折的针尖增加局部组织损伤[ 31 ]。对既往有假体隆鼻史的求美者，曾有学者选择皮内、皮下等层面进行填充，获得较好的效果[ 14 ]。

    (六)注射后判断

    注射完毕后需对填充部位及其周围进行塑形[ 17 , 30 ]。注射后评价的过程中，需要综合考虑表情、鼻正侧面外形、光影关系、鼻各亚单位及面部其他器官的关系[ 23 , 32 , 33 ]。

    四、HA的联合应用

    疼痛是HA注射后的主要并发症之一[ 34 ]。部分医生尝试在注射前使用利多卡因进行局部麻醉[ 2 , 17 , 22 ]，也有厂家推出了含有利多卡因的HA填充剂，用以改善HA隆鼻填充体验。肉毒毒素能放松降鼻中隔肌，抬高鼻尖，优化隆鼻效果[ 35 ]。线技术有较好的提拉效果，但对组织容量不足改善有限。HA可以增加容量、延缓线材的降解[ 36 ]，但提拉效果有限。两者联合应用可以互相弥补不足。Jung[ 36 ]先采用HA填充，再使用线技术加固，优化HA隆鼻效果。Kang等[ 37 ]则先使用线技术改善鼻外形，再使用HA填充调整细节。

    五、注射后不良反应

    HA隆鼻是一项安全的操作，填充后常见的肿胀、瘀伤、结节等，大多症状轻微，会在注射后几天内逐渐消退[ 34 , 38 , 39 ]。术前及术后冰敷可以预防血管性不良反应、降低疼痛感。但也有学者认为冰敷可能会增加组织坏死的风险[ 40 ]。

    (一)血运障碍

    最常见的原因是血管栓塞。常见的栓塞部位包括眼、鼻面部皮肤、脑，甚至鼻中隔[ 41 ]。

    鼻部是HA注射后发生眼动脉栓塞的第二高发部位[ 19 ]。由于解剖变异，人群中22%存在内径0.5~1.0 mm的鼻背正中动脉，与22 G针头直径(0.7 mm)相仿。因此隆鼻注射过程中，容易出现血管损伤，导致栓塞[ 42 ]。

    注射过程中如果损伤动脉，HA液滴可能会进入动脉形成栓塞。视网膜中央动脉是1支终末动脉，并无其他交通支，一旦栓塞时间超过90 min就会造成不可逆的视力损伤[ 43 ]。也有研究认为，当填充剂进入动脉后会立即崩解成为细碎的颗粒并引发栓塞[ 44 ]，目前还暂未有进一步实验验证该理论。

    由于HA的高亲水性，其吸水膨胀造成的组织压力性缺血和血管压力性阻塞也是导致局部血运障碍的原因[ 16 , 38 ]。

既往有鼻整形手术史的求美者，由于假体置入会影响鼻部血管和组织层次的解剖位置，也会使得鼻部皮肤扩张变薄，更容易出现血管栓塞、填充过量和压力性坏死[ 14 ]。

    1．预防措施

    注射时联合肾上腺素能降低眼动脉栓塞的风险，但同时可能影响对局部皮肤血供的观察[ 17 , 25 , 29 ]。尽管负压抽吸对刺穿血管的检验效果有限[ 45 ]，但目前大多数医生还是愿意注射前回抽以降低栓塞的概率[ 27 ]。抽吸时间应当至少达到10 s才能相对可靠地判定是否出现了血管损伤[ 33 , 46 , 47 ]。

    2．处理方案

    操作者应当尽早识别和处理血管栓塞[ 25 , 29 , 48 , 49 ]。局部皮肤栓塞后不同时期有不同的治疗目标：栓塞5 h内为透明质酸酶注射"黄金期"，治疗目的是扭转栓塞；栓塞后5 h~3 d为栓塞早期缺血耐受期，治疗目的是尽可能挽救组织，改善微循环；栓塞3 d以后为组织坏死愈合期，治疗目的是促进伤口愈合，减少瘢痕生成[ 50 ]。

    如果出现填充部位皮肤血运障碍，应当：(1)立即停止注射，并尽可能回抽填充物；(2)局部注射透明质酸酶；(3)局部按摩、热敷、外用硝酸甘油软膏等扩张局部血管；(4)使用低分子肝素或阿司匹林等抗凝；(5)使用糖皮质激素抗炎[ 14 ]。

    如果出现眼动脉栓塞，应当：(1)患眼局部每次1滴0.5%噻吗洛尔，1日2次，和(或)一次性口服乙酰唑胺500 mg,在30 min内完成静脉注射20%甘露醇100 ml降低眼压；(2)按摩眼球以增强灌注、降低眼压、推动栓子向视网膜外围区域运动：稳定按压5~15 s后放松，循环按压5 min后检查视力恢复情况；(3)前房穿刺降低眼压；(4)阿司匹林或肝素抗血小板、糖皮质激素抗炎、抗生素抗感染，必要时给予高压氧治疗；(5)应用透明质酸酶；(6)评估中枢神经系统缺血体征[ 25 ]。

    溶解1 ml的HA需要使用50~300 U透明质酸酶[ 14 , 51 ]，重复注射直到局部症状缓解或总用量达1 500 U[ 21 ]。但溶解的HA可能会导致二次栓塞[ 52 ]。

    (二)填充后轮廓增宽

    鼻部填充后易出现外形轮廓增宽。其原因主要有局部水肿、填充剂移位和填充过量[ 17 , 53 ]。

    水肿导致的轮廓增宽通常出现在填充后1~6周，使得鼻外形较注射后即刻呈现"过度填充"的效果，这在大容量填充中更为常见。随着水肿消退，最终效果可能因为填充量不足或周围组织压迫，反而不如注射后即刻效果[ 54 ]。

    组织压迫填充剂移位导致的轮廓增宽通常发生在仅于骨膜上平面进行注射时，将HA分布在多个层面可以有效防止填充后出现鼻根、鼻背增宽[ 18 ]。为此，Baser等[ 17 ]采用骨膜上及骨膜下注射的方式。Jung[ 55 ]提出"双平面"鼻背注射技术，即鼻背深、浅层脂肪层2个平面。对于多平面注射HA的量，有学者推荐"骨膜层∶肌肉层∶皮下层"的注射量比例为2∶1∶1，Chen等[ 31 ]为避免皮下半透明感，建议"骨膜层∶皮下层"的注射量比例为4∶1。另外术后避免眼镜、按摩等外力压迫能一定程度避免轮廓增宽[ 53 ]。

    鼻部单次HA注射隆鼻的使用量平均为0.72 ml[ 54 ]，且部分HA填充后存在吸水膨胀的现象[ 10 , 20 ]。为避免术后轮廓增宽，鼻部填充量应当尽可能保守。

    此外，肉毒毒素能够减少鼻部、眉间肌肉对于HA的作用，为HA提供更加适宜的填充环境[ 18 , 31 ]，缓解填充后轮廓变宽的情况。

    六、与新型冠状病毒相关的并发症

    2020年以来新型冠状病毒在全球肆虐，引发关注。Naouri等[ 56 ]通过对1 093例患者的前瞻性追踪，认为新型冠状病毒对注射HA无明显影响。

    也有研究报道了与新型冠状病毒相关的HA迟发型超敏反应，主要表现为感染新型冠状病毒或接种其mRNA疫苗后2周内，HA填充处出现肿胀的情况增加[ 57 , 58 , 59 ]。其原因可能是交联HA在病毒刺激下分解加快，分解产物引发超敏反应；也可能是新型冠状病毒的刺突蛋白(mRNA疫苗主要靶点)与血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)-2受体结合导致的[ 60 ]，具体机制还待进一步探索。部分患者予以赖诺普利、抗炎、抗过敏治疗，甚至不做任何处理，填充部位肿胀可以逐渐消退[ 59 , 61 ]。

    综上所述，医生在注射时必须选用合适的HA、精准地进行操作，并具有预防和处理相应并发症的能力，使HA隆鼻更加安全、有效。

参考文献

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第十四期内容

乳房再造手术时机、分期名词规范和双血管蒂腹壁

下动脉穿支皮瓣乳房再造

透明质酸注射填充导致眼动脉栓塞的治疗及预防

面部注射透明质酸导致血管栓塞的防治进展

透明质酸隆颏致舌动脉栓塞一例